Валидация процессов. Новый подход FDA (Часть 2)

А.Ю. Попов, ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

Практические рекомендации нового руководства FDA

Новое руководство содержит целый ряд практических рекомендаций. Они касаются последовательных стадий валидации процесса, выполняемых на протяжении всего жизненного цикла фармацевтической продукции.

Согласно современному подходу к обеспечению качества лекарственных препаратов, каждый фармацевтический продукт проходит четыре последовательных стадии жизненного цикла [10]:

1. Разработка продукта и процесса его производства (Product and Process Design)
2. Внедрение продукта и процесса в коммерческое производство (Technology Transfer)
3. Коммерческое производство продукта (Manufacturing)
4. Снятие продукта с производства (Product Descontinuation).

Стадия 1. Разработка фармацевтического продукта и процесса его производства
На первой стадии жизненного цикла производится сбор данных о процессе и достигается его глубокое понимание (Process Knowledge and Understanding). Определяется совокупность оптимальных значений технологических параметров, с помощью которых гарантируется получение продукта заданного качества. С помощью анализа рисков выявляются критические этапы производственного процесса и критические технологические параметры.

Также определяется стратегия управления производственным процессом [Process Control!, которая позволит эффективно и надежно поддерживать технологические параметры в заданной области значений.
Новое руководство рекомендует на этой стадии использовать такие инструменты, как анализ рисков (например, с помощью системы НАССР), а также планирование эксперимента (Design of Experiments - DOE]. С их помощью можно существенно сократить объем и продолжительность исследований, как в лабораторном, так и в полупромышленном (пилотном) масштабе. Более того, они позволяют эффективно выявить изменчивость и взаимозависимость технологических параметров, а также выработать эффективные меры контроля критических этапов процесса.

От разработчиков требуется предоставить многократно проверенные (статистически достоверные) доказательства того, что, несмотря на любые допустимые изменения сырья, материалов, технологических сред (вода, пар, сжатый воздух), качества производственной среды, технологических параметров, персонала и пр., процесс будет гарантированно обеспечивать продукцию надлежащего качества. Для этого разработчику сначала требуется определить:

• а)научно и экспериментально обоснованные количественные и качественные требования (диапазоны допустимых значений) ко всем элементам производственного процесса, соблюдение которых позволит гарантировать выпуск продукции надлежащего качества;
• б)перечень контрольных мер (мер по управлению процессом), с помощью которых обеспечивается удержание всех элементов производственного процесса внутри их диапазонов допустимых значений, и, тем самым, гарантируется выпуск продукции надлежащего качества;

Именно эти две составляющих технологической разработки образуют, так называемое, технологическое пространство процесса (Design Space).
Технологическое пространство процесса содержит, с одной стороны, требования ко всем элементам технологического процесса, т.е. к сырью и материалам, помещениям, оборудованию и технологическим средам, производственной среде, всем этапам технологического процесса, персоналу и др., а с другой — меры управления процессом, направленные на гарантированное обеспечение надлежащего качества продукции.

Самым тщательным образом следует отрабатывать именно контрольные функции. Для этого необходимо проводить испытания в искусственно создаваемых ситуациях (наихудший случай — Worst Case), которые соответствуют наихудшим (граничным) значениям допустимых диапазонов технологических параметров. Эффективность мер контроля (управления) технологическим процессом следует многократно проверять для получения надежного результата.

Чтобы свести к минимуму число повторных испытаний, уже на ранних стадиях в исследованиях и разработках рекомендуется применять планирование экспериментов (Design of Experiments -DOE). DOE позволяет получить статистически достоверную информацию о взаимной зависимости различных технологических параметров и значительно сократить объем и продолжительность работ. DOE также дает возможность кротчайшим путем выявить область оптимальных значений технологических параметров.

Рекомендуется применять и различные инструменты анализа рисков, в частности, систему НАССР (Hazard Analysis and Critical Control Points). Достоинство этой системы состоит в том, что она представляет собой научный и системный подход к управлению производством, гарантированно обеспечивающий выпуск продукции надлежащего качества. Она сокращает объем работ за счет того, что работает с главным и игнорирует множествовторостепенного. Ее применение обеспечивает новое видение и понимание технологического процесса. Система НАССР позволяет надежно и эффективно найти все критические этапы производственного процесса, выявить опасные факторы, способные помешать выпуску продукции надлежащего качества, определить критические (допустимые) пределы технологических параметров, создать систему мониторинга и разработать комплекс предупредительных и корректирующих действий (Corrective and Preventive Actions — CAPA), с помощью которых обеспечивается управление процессом [11-14]. Весь процесс технологических исследований и разработок рекомендуется строго документировать в соответствии с надлежащей практикой документирования (Good Documentation Practice) [9].

Стадия 2. Внедрение процесса в производство

Вторая стадия жизненного цикла процесса является своеобразным мостиком между стадией разработок и стадией производства. Она решает две главные задачи:

• масштабирование процесса
• проведение валидации процесса, которая в новом руководстве названа квалификацией (Process Qualification) и, сопутствующее ей, уточнение технологического пространства, устанавливаемого для коммерческого производства.

Цель квалификации процесса состоит в том, чтобы показать, что процесс способен обеспечить устойчивое коммерческое производство, т.е. готов гарантировать качество продукта, несмотря на любую изменчивость характеристик сырья и материалов, а также технологических показателей процесса. Эта работа проводится в границах, очерченных технологическим пространством, для подтверждения того, что это пространство определено правильно. Если это не подтверждается, то границы технологического пространства уточняются, и квалификация процесса повторяется.

Чтобы избежать потерь времени и средств на повторную квалификацию процесса, технологическое пространство процесса должно быть очень тщательно определено, а его границы многократно проверены еще на стадии разработки процесса.
Работы по квалификации проекта состоят из двух составляющих:

• квалификации помещений, технологического оборудования и технологических сред
• квалификации эксплуатации (PQ).

В новом руководстве подчеркивается, что выполнение этих работ должно обязательно предшествовать началу промышленного производства и реализации лекарственных средств.

Здания и сооружения.
Надлежащее исполнение производственных зданий и сооружений подпадает под требования, содержащиеся в американских cGMP (21CFR part 211, subpart C «Buildings and Facilities»). Работы, проводимые по проверке зданий и сооружений на соответствие требованиям cGMP, должны в целом продемонстрировать, что здания и сооружения выполнены надлежащим образом и соответствуют предназначенному использованию.

Оборудование.
Квалификация оборудования и систем получения технологических сред включает в себя следующую деятельность:

• проверка того, что конструкционные материалы технологического оборудования и систем получения технологических сред, а также их принципы работы и эксплуатационные характеристики соответствуют требованиям, предъявляемым к ним производством фармацевтической продукции (в общем виде — требованиями GMP, а, в частности, конкретного технологического процесса)
• проверка того, что системы технологических сред и технологическое оборудование надлежащим образом изготовлены, смонтированы, соединены, а средства измерений откалиброваны
• проверка того, что системы технологических сред и технологическое оборудование функционируют в соответствие с требованиями технологического процесса во всем поле допустимых значений технологических параметров. Эти системы и оборудование следует испытывать под нагрузкой, соответствующей условиям реального производства.

Необходимо проверять проведение всех операций, выполняемых на оборудовании (например, запуск в работу, остановка), которые характерны для производственного процесса. Следует продемонстрировать, что поддержание технологических параметров в заданных пределах обеспечивается настолько длительное время, насколько это требуется в реальных производственных условиях.

Работы по квалификации технологического оборудования и систем для получения технологических сред могут проводиться по индивидуальному плану или по плану, являющемуся частью общего плана реализации проекта. Следует заботиться о том, чтобы план содержал требования к выполнению этих работ, а также включал в себя деятельность по управлению рисками для определения приоритетов и распределения усилий, как при выполнении, так и при документировании действий по квалификации.

В этот план следует включать следующее:

1. перечень работ или проводимых испытаний
2. критерии приемлемости для оценки полученных результатов
3. график проведения квалификационных работ во времени
4. распределение ответственности за выполнение работ и утверждение их результатов
5. описание процедур документирования и утверждения результатов квалификации.

В него также следует включать требования предприятия к работам, выполняемым по оценке изменений (управление изменениями).
Все работы по квалификации следует документировать и суммировать в отчете, содержащем заключения, сделанные на основании критериев приемлемости, зафиксированных в плане работ. Отдел контроля качества предприятия должен проверять и утверждать как план, так и отчет по квалификации (21CFR 211.22).

«Чистые помещения и технологические среды»