Валидация процессов. Новый подход FDA (Часть 3)

А.Ю. Попов, ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

Квалификация эксплуатации (Performance Qualification — PQ)

PQ является вторым элементом стадии квалификации технологического процесса и проводится на стадии его внедрения в промышленное (коммерческое) производство. PQ выполняется в реальных производственных помещениях, на реальном технологическом оборудовании и с реальными системами технологических сред (каждые из которых предварительно квалифицированы), с персоналом, обученным вести производственный процесс, с использованием реальных процедур управления производственным процессом, а также с использованием реального сырья и материалов для того, чтобы произвести коммерческие партии готовой продукции. Успешное выполнение PQ должно подтвердить правильность определения технологического пространства процесса (Design Space) и продемонстрировать, что промышленный производственный процесс проводится так, как ожидалось.

Успешное выполнение PQ показывает, что достигнут важный пункт в жизненном цикле продукции, т.к. именно успешное выполнение PQ является обязательным условием для начала промышленного производства и коммерческой реализации продукта. Принятие решения о начале коммерческой реализации продукции следует делать на основе данных, полученных при производстве промышленных партий. Данные, полученные на стадиях лабораторных и пилотных исследований, могут дать дополнительное обоснование для принятия такого решения. При принятии решений учитывается общий уровень знаний о процессе, имеющийся на предприятии, а также предыдущий опыт производства аналогичной продукции.

Новое руководство настойчиво рекомендует предприятиям использовать статистические методы для получения статистически достоверной информации. Именно применение статистических методов позволяет определить необходимое и достаточное число партий продукции, которое должно быть наработано при проведении PQ для получения статистически достоверной информации, подтверждающей валидированность процесса.

Во многих случаях PQ предполагает использование большего объема отбора проб и проведения большего числа тестов, чем в обычном производстве. Уровни мониторинга процесса и проводимых испытаний должны быть такими, чтобы подтвердить однообразие качества продукта во всей партии. Предполагается, что таким более высоким уровнем тестирования следует сопровождать всю стадию квалификации процесса.

Обращается внимание на то, что если в процессе производства используются материалы с ограниченным сроком действия (например, фильтры или хроматографические сорбенты), то повторное их использование без потери качества продукта, может быть подтверждено соответствующими лабораторными исследованиями. Однако, при выполнении PQ в коммерческом производстве, следует подтвердить установленные сроки годности таких материалов.

Протокол квалификация эксплуатации (Protocol PQ)

Для этой стадии валидации процесса необходимо наличие письменного документа (протокола), который определяет требования к условиям производства, мерам контроля, отбору проб и тестированию, а также ожидаемым результатам. Рекомендуется, чтобы этот документ содержал следующее:

• описание условий производства, включая технологические параметры, их предельные значения и требования к сырью и материалам
• перечень данных, которые собираются при испытаниях, когда и как они оцениваются
• перечень тестов, которые выполняются в процессе производства и критерии приемлемости для каждого значительного этапа производства
• план отбора проб, включая точки отбора проб, число проб, частоту отбора проб для каждой операции. При этом необходимо, чтобы число проб было достаточным, чтобы получить статистически достоверную информацию о качестве продукции как внутри одной партии, так и сравнительную между партиями
• критерий для принятия обоснованного заключения о том, что процесс обеспечивает производство продукции надлежащего качества (этот критерий должен включать описание статистических методов, используемых для оценки всех собранных данных, а также порядок учета и обработки данных о выявленных отклонениях)
• данные о проекте производственных помещений, о квалификации технологического оборудования и систем технологических сред, об обучении персонала и о проверке сырья и материалов
• статус валидации аналитических методов, используемых при измерениях, выполняемых в процессе производства, контроле качества полупродуктов и готовой продукции
• проверку и утверждение соответствующими службами предприятия и отделом контроля качества.

Выполнение работ по протоколу квалификации эксплуатации и составление отчета

Работы по протоколу PQ не начинаются до проверки и утверждения протокола PQ соответствующими отделами и отделом контроля качества. Отклонения от протокола PQ должны быть обоснованы, рассмотрены и утверждены всеми указанными отделами.

Производственный процесс должен выполняться в соответствии с условиями регламента. Партии продукции при PQ следует нарабатывать в нормальных условиях и с тем же производственным персоналом, который будет работать на всех участках производства при коммерческом выпуске продукта. Нормальные производственные условия должны включать в себя технологические среды (такие как, например, сжатый воздух и вода фармацевтического качества), материалы, персонал, качество производственной среды и производственные процедуры.

После выполнения работ по протоколу PQ следует своевременно составить отчет о выполненных работах. В него необходимо включать:

• обсуждение и рассмотрение всех аспектов протокола
• итоговый обзор и анализ собранных данных, как это предписывается протоколом
• оценку любых неожиданных наблюдений и полученных дополнительных данных, которые не были указаны в протоколе
• обзор и обсуждение всех несоответствий производственного процесса (таких как отклонения и расхождение результатов испытаний) или любой другой информации, способной поставить под сомнение валидированность процесса
• детальное описание любых корректирующих действий или изменений, которые необходимо было предпринять в существующих технологических операциях и мерах контроля
• ясное заключение о том, что полученные данные показывают, что процесс отвечает условиям, определенным в протоколе, и что процесс находится в соответствующем состоянии контроля. Это заключение необходимо делать на основании документированных доказательств, для того чтобы получить разрешение на процесс и на реализацию партий продукции, выпущенной при PQ. Если это не достигнуто, то в отчете следует указать, что необходимо сделать, чтобы достичь такого состояния при повторном PQ
• включать данные о проверке и утверждении отчета всеми обозначенными отделами и отделом контроля качества.

Стадия 3. Текущая верификация процесса

Цель третьей стадии валидации процесса — получать постоянное подтверждение того, что процесс остается в состоянии контроля (состоянии вали-дированности) в течение коммерческого производства. Для достижения этой цели следует разработать систему мер для выявления отклонений от процесса. Соответствие требованиям GMP предполагает сбор и анализ информации, которая позволит выявить тенденции, относящиеся к ведению процесса. Этот анализ необходим для своевременного определения того, какие действия следует предпринять, чтобы остановить выход процесса из состояния контроля.

Должна быть разработана система действий по сбору и анализу данных о процессе и продукте. Следует собирать данные о тенденциях, касающихся процесса, а также касающихся качества исходного сырья, полупродуктов и готовой продукции. Эти данные следует статистически обрабатывать для выявления статистически достоверных изменений. Необходимо разработать программу сбора данных о процессе и методику их статистической обработки. Эта методика призвана предохранить от избыточных действий и в тоже время не дать упустить вредные тенденции. Полученная с ее помощью информация должна либо подтверждать стабильность производственного процесса, либо дать своевременный сигнал о необходимости предпринять корректирующие действия, направленные на устранение вредных тенденций.

Такая система действий по сбору и анализу информации о процессе и продукте, призванная либо подтвердить стабильность процесса, либо дать своевременный сигнал о необходимости корректирующих действий в случае появления вредных тенденций и представляет собой текущую верификацию процесса. Эта стадия верификации призвана дать доказательство поддержания процесса в валидированном состоянии в течение всего периода коммерческого производства продукта.

Ремонт и техническое обслуживание помещений, оборудования, калибровка средств измерений, обучение персонала и другие необходимые действия призваны помочь обеспечить стабильность процесса и надлежащее качество готовой продукции.

Заключение

Опубликованное недавно новое руководство FDA по валидации процессов выявило важные тенденции в современном подходе к обеспечению качества фармацевтической продукции:

• валидированность процесса закладывается на стадии его разработки, дорабатывается при его внедрении и проверяется в процессе коммерческого производства
• технологическое пространство процесса (Design Space), являющееся основой для валидации процесса, следует определять с использованием современной методологии анализа рисков, например, системы НАССР
• валидацию процесса также следует проводить с учетом возможных рисков, в частности, в условиях «наихудшего случая».

В целом, новое руководство является последовательным шагом, сделанным FDA в направлении практической реализации нового подхода к cGMP, основанного на анализе рисков.

Попов А.Ю — ООО «Эй Пи Интернэйшнл»
За более подробной информацией можно обращаться к автору по адресу:
alex.popov2004@mail.ru
Тел. (495) 434-7755
www.biofermenter.ru

Литература

1.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices”, November, 2008, Rockville, MD, USA.
2.FDA’s “Pharmaceutical cGMPs for the 21° Century: Risk-Based Approach” Concept Paper, August, 2002, Rockville, MD, USA.
3.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Sterile Drue Products Produced by Aseptic Processing”, September, 2004, Rockville, MD, USA.
4.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development Manufacturing and Quality Assurance”, Pharmaceutical cGMPs, September, 2004, Rockville, MD, USA.
5.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry, Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Gooo Manufacturing Practice Regulations”, September, 2006, Rockville, MD, USA.
6.Попов А.Ю. Валидация критических процессов и зон, «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2005, с. 22-26.
7.Попов А.Ю. Валидация и квалификация технологического оборудования, «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2006, с. 38-41.
8.Попов А.Ю. Валидация — что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», № 3 , 2003, с. 34-37.
9.ICH Guidance for Industry, Q8A Pharmaceutical Development, May, 2006.
10.ICH Draft Guidance for Industry, Q10 Quality Systems, May, 2007.
11.Amer Gamal, Corrective Action Preventive Action (CAPA): A Risk Mitigating Quality System, Pharmaceutical Engineering, Volume 28, Number 3, May/June 2008, p.66-72.
12.ICH Guidance for Industry, Q9A Quality Risk Management, June, 2006.
13.Попов А.Ю., Мешковский А.П. Система анализа риска (НАССР) как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP), Фарматека, № 4, 2002, стр.62-64.
14.Попов А.Ю. Система анализа рисков, Чистые помещения и технологические среды, № 1, 2004, с. 30-32.

«Чистые помещения и технологические среды»