Александр В. Александров, Президент международной группы компаний «ВИАЛЕК», эксперт по системам качественного менеджмента и организации фармацевтического производства, аудитор Европейской Организации качества (EOQ)

В постсоветском пространстве принято считать, что GMP – это достаточно «затратная тема», еще и направленная на создание искусственных технических барьеров, а, «тратя на поддержание «буржуазного технического барьера», долго не проработаешь». Соглашусь, что качество без затрат представить сложно, еще сложнее представить затраты на качество. А вопрос управления затратами при поддержании GMP/GDP для обеспечения конкурентоспособности предприятия многим отечественным менеджерам кажется вообще за гранью реальности

Данная статья направлена на инициирование дискуссии о потенциальных возможностях сокращения затрат при поддержании GMP, поскольку нам эта тема кажется вполне актуальной и достаточно конфликтной.

Является ли GMP искусственным техническим барьером? Нет! GMP – это прежде всего вопрос безопасности выпускаемых лекарственных препаратов, и к тому же, если принципы GMP интерпретировать корректно, без излишнего фанатизма и необъективных инспекторских «хотелок», они способны значительно повысить эффективность производства лекарственных препаратов.

Очень часто, приступая к работе в фармацевтической компании, наша команда сталкивается с интересной трактовкой у персонала цели фармацевтического предприятия – «наша цель – выпускать качественную продукцию». Думаете, ну как с этим не согласиться, – все правильно?! А позвольте не согласиться – цель фармацевтической компании, как и любой компании, – это получение прибыли, и, в первую очередь, прибыли для ее собственников. А выпуск качественной продукции – это ключевая ответственность предприятия на пути получения какой-либо прибыли. Именно в этом вопросе и накапливаются основные предрассудки, связанные с GMP. По поводу соотношения «цена/качество» мы можем вести бесконечные споры. Еще древнегреческие философы посвящали этому немало времени. К тому же, говорить о прибыли, деньгах и акционерах мы не умеем с 1917 года, – куда проще декларировать лозунги «Качество – прежде всего», а остальное – как получится! А получается зачастую так – главное заработать деньги на закупку сырья, на зарплату и премии, если получится и на дивиденды – и вообще, кто сказал, что мы выпускаем некачественную продукцию – была бы некачественная, не выпускали бы! Хотя сегодня уже естественной реакцией на утверждение: «У нас хорошее качество!», является вопрос: «А почему Вы так считаете? Докажите! И само собой, покажите!». К слову, для этой цели как раз и предназначен Ежегодный Обзор качества ЛС. Куда интереснее и актуальнее вопрос: «Что важнее – качество ЛС или удовлетворенность собственников и/или персонала?». Являются ли эти понятия конкурентами друг другу? Ведь в какой-то момент невнимание к качеству продукции приводит к падению доходов акционеров, а отсутствие необходимых ресурсов у акционеров провоцирует явное и/или неявное нарушение GMP-принципов, т.е. потенциально ухудшает качество выпускаемых препаратов.

Соблюдение интересов качества и акционеров – это всегда осторожное балансирование между целями, которые могут конфликтовать между собой. Зачастую разрешение этих конфликтов требует компромиссных и «взвешенных» решений. Не зря в новых документах ICH и FDA большое внимание уделено «ответственности руководства» и «анализу со стороны высшего руководства».

Сразу оговорюсь, нам очень импонирует утверждение: «Нужно направить усилия не на сокращение затрат, а на увеличение прибыли». Согласны полностью! И речь в основном пойдет о возможностях высвобождения финансовых и людских ресурсов для реализации новых проектов.

Очень важно соблюдать экономическое равновесие затрат на поддержание соответствия GMP. Обычно такие затраты делятся на четыре категории:
1) затраты, направленные на предотвращение возникновения отклонений, т.е. на предупреждающие действия;
2) затраты на контроль, т.е. На определение и поддержание достигнутого уровня качества;
3) внутренние затраты на устранение и/или нейтрализацию воздействия отклонений;
4) затраты на возвраты, отзыв и переконтроль в уполномоченных лабораториях, при наличии претензий.

Сумма этих затрат дает общие затраты на поддержание соответствия GMP. Конечно же, невозможно полностью исключить затраты на качество, однако их можно привести к приемлемому уровню. Некоторые виды затрат являются неизбежными, в то время как иных можно избежать. Последние – это те, которых можно избежать, если будут отсутствовать значительные вариации показателей качества, отклонения, непродуманные изменения или их количество будет сведено к минимуму. Уменьшая вариации процессов, приближая контролируемые значения показателей качества препарата к номиналу, мы тем самым обеспечиваем большую надежность и соответственно снижаем вероятность появления отклонений, несоответствующей продукции – а значит и потерь, связанных с возвратами, отзывами, переконтролем и уничтожением препаратов. Так, к примеру, можно избежать затрат на:

• переработку или повторную обработку в ходе производства лекарственных препаратов;
• простои, вызванные поломками оборудования и несоответствиями в качестве продукции;
• уничтожение неиспользованных реактивов, просроченных стандартных веществ, АФИ и упаковочных материалов;
• повторное проведение испытаний при получении OOS, претензий, возвратов;
• недопродажи, связанные с неудовлетворенностью потребителя, забраковками государственных органов и т.п.

Как правило, на начальном этапе внедрения GMP затраты на организационные и предупреждающие действия будут только расти, в дальнейшем, при корректном функционировании системы качества, затраты на отклонения и несоответствующую продукцию будут неуклонно снижаться. Как результат – общие затраты на качество уменьшатся. Далее, при достижении ожидаемого уровня соответствия GMP, для получения большей эффективности возможна оптимизация затрат на предупреждающие действия при поддержании GMP и затрат на контроль качества. Широкий охват информации позволит проводить более качественный анализ возможных компромиссов и распределения ресурсов (затрат). С позиции системного подхода, эффективная GMP-система может характеризоваться тремя показателями: ожидаемым результатом, вероятностью его достижения и затратами ресурсов на достижение такого результата с ожидаемой вероятностью. При этом основной принцип количественной оценки критерия эффективности состоит в соизмерении результатов с затратами на его достижение.

Уменьшить затраты, вызванные отклонениями и несоответствующей продукцией, как правило, для специалистов ОКК не представляет большой сложности. Поэтому далее приведены в основном размышления на тему оптимизации затрат при поддержании соответствия GMP и контроля качества, которые вызывают множество споров и предрассудков.

Оптимизация затрат на персонал

Очень многие руководители считают, что затраты на рабочую силу – самая большая статья расходов. И первое, что приходит им на ум, – это урезать заработные платы, сократить «лишний» персонал. Наверное, так бы оно и было, если бы нам не мешал п. 2.1 GMP-Руководства: «…Круг обязанностей любого работника должен быть адекватным его компетентности и не создавать предпосылок для чрезмерной загруженности, которая может негативно отразиться на качестве продукции». Красиво! Другой вопрос – какова должна быть компетентность персонала, чтобы справиться с поставленными задачами? И более интересный вопрос – какова должна быть численность компетентного персонала? Конечно, искренне верится в то, что большинство людей приходят на работу, чтобы хорошо трудиться, а не по принципу: «Вы мне платите зарплату за то, что я вовремя прихожу на работу, а если хотите, чтобы я качественно работал – давайте премию!» Но, увы, зачастую работники крутят педали, а результата не видно. Во многом проблема состоит в непонимании своих функций и своей роли в системе. Четко и «осознанно» разделив полномочия и выполняемые действия, повысив ответственность за результаты выполняемых действий среди всех работников, можно избежать чрезмерной нагрузки, ошибок и срыва плановых заданий, нередко связанных друг с другом. Значительную роль в этом играет повышение эффективности обучения – т.е. реальная передача знаний персоналу, а не лекции и тренинги по формальным признакам. Как известно, ключевой источник производительности – именно квалифицированные, разносторонне развитые, а потому маневренные работники. Также, активное использование рабочих групп (профильных команд) в решении различных вопросов на этапе планирования и т.п. значительно повышает эффективность управленческих решений.

Оптимизация затрат на функционирование системы качества

В принципе, любые затраты по предприятию можно рассматривать как затраты, связанные с системой качества. Основой любой оптимизации является система планирования, и, как правило, все наши беды связаны именно с неумением или нехотением четко планировать деятельность в компании. Традиционные методы постоянного улучшения включают в себя цикл DMAIC (определяй-измеряй-анализируй-улучшай-контролируй), цикл PDCA (планируй-делай-изучай-действуй), методологию «шести сигм», бережливого производства и TQM. Но хотелось бы обратить внимание на традиционные элементы GMP.

Управление документацией

Эффективность этапов управления документами можно повысить при уменьшении нагрузки на специалистов и сокращении времени разработки, согласования и введения документа в действие за счет:

• разработки и/или согласования документов в группах;
• делегирования полномочий по утверждению на уровень линейных руководителей подразделений и специалистов;
• уменьшения объема документации и т.п.

На разработку документов обычно ни у кого нет времени (все, видите ли, заняты «тушением пожаров», возникающих в ходе работы). К тому же, часто можно услышать фразу: «Еще я время не тратил на эту писанину!». Всего лишь «писанина»? Зачем же мы тогда утруждаем себя «писаниной»? СОП, регламенты и другие документы, прежде всего, разрабатываются для того, чтобы научить работников необходимым методам выполнения их производственной задачи, которые позволяют избежать «возникновения пожаров». Документы могут и должны содержать информацию, которая создает знания. Знания снижают конфликтность, несогласованность, позволяют экономить время руководителей на «тушение пожаров» и расследование отклонений. И наоборот, если документ писан по принципу «лишь бы было» или «так больше нравится инспектору» – он является прямым источником дорогостоящих ошибок. Важно помнить, что время, когда документы оценивались килограммами, уже прошло.

Процессный подход

Можно долго спорить о целесообразности внедрения процессного подхода в фармацевтической компании, а если еще вспомнить и о ISO 9001, то спор может длиться вечно. С одной стороны, можем обратить внимание на мировое сообщество, где существует четкая позиция в отношении того, что корректно внедрить GMP можно только при процессном подходе, с другой – на «нелюбовь» некоторых уникальных GMP инспекторов к аббревиатуре ISO 9001.

Что дает процессный подход? Возможность четкого распределения обязанностей, исключение зон безответственности, стандартизацию различных действий, минимизацию времени на стандартные работы, понимание персоналом своей роли в компании и достижении ее целей и многое другое. Возьмем, к примеру, процесс фармацевтической разработки: четкая стандартизация этапов, структуры документов и ответственности задействованного персонала различных подразделений значительно сокращают время самой разработки и время на масштабирование, перенос технологии и валидацию процессов, уменьшают количество вносимых изменений – т.е. компании предоставляется возможность оперативно расширять линейку препаратов, заменять один препарат на другой и т.п.

Управление отклонениями и изменениями

Возможности оптимизации работы с отклонениями и изменениями можно отразить, если перефразировать Джека Траута, на примере изменений: «Изменения можно сравнить с поворотом авиалайнера. Прежде чем что-либо произойдет, он успеет пролететь три километра. И если повернуть не в ту сторону, возврат на прежний курс отнимет еще больше времени».

Анализ со стороны руководства

Отношение руководства к проведению Ежегодного Обзора качества во многом предопределяет потенциальные возможности в оптимизации затрат на поддержание соответствия GMP.

Оптимизация логистических затрат

Эффективное использование складских площадей (стеллажные системы), работа с надежными поставщиками позволят уменьшить складские запасы, что, в свою очередь, приведет к снижению затрат на поддержание надлежащего микроклимата складских зон. Возможности укрупнения упаковок производителя исходного сырья при масштабном производстве, обоснованное уменьшение объема контролируемых параметров потенциально позволяют снизить затраты на входном контроле.

Главное – двигаться в правильном направлении по определенной стратегии, и эта стратегия никак не должна отражать принцип: «Ценою поменьше, количеством побольше». И если фармацевтическая компания торгуется о цене сырья и скрупулезно высчитывает «приемлемую» долю брака, без надлежащей оценки поставщика, это больше похоже на «азартные игры».

Оптимизация затрат на технологический процесс

К механизмам оптимизации затрат при технологическом процессе можно отнести:

• внедрение системы четкого производственного планирования, что позволит значительно уменьшить запасы материалов и затраты на поддержание надлежащих условий хранения;
• масштабирование производства (увеличение размера серии) или производство методом кампаний;
• использование одних и тех же вспомогательных ингредиентов в различных препаратах (при возможности);
• автоматизацию контроля (рутинных измерений);
• уменьшение простоев оборудования и др.

Фиксация времени простоя и причин такого простоя дает много для увеличения производительности на производстве. Не зря в GMP заявлены пп. 4.28 и 4.29 в отношении хронологического учета работы всех критических единиц оборудования. Простота системы учета простоев позволяет обойтись без каких-либо дополнительных материальных затрат. Методичная и последовательная работа в этом направлении может привести к хорошим результатам – снижению простоев в среднем на 50–75%.

Оптимизация затрат на контроль качества

Большинство специалистов подходит к этому вопросу с большой опаской, и не столько из-за принятия решений, сколько из-за последствий, которые могут быть связаны с таким решением. Как раз здесь накапливаются основные предрассудки: «Как это так, экономить на контроле качества?» Наша позиция заключается в том, что оптимизация возможна – как для прямых затрат на контроль качества, так и для косвенных. Хотя такой подход не всегда возможен и оправдан – необходима детальная проработка ожидаемых улучшений. К прямым затратам относят затраты на испытания – стоимость реагентов, стандартных веществ, контрольных образцов, работа персонала и т.п.

Результаты голосования, проведенного на сайте www.gmp-club.com: «На Ваш взгляд, какова судьба надлежащей производственной практики (GMP) в период экономического кризиса?» (период голосования февраль 2009 г.–январь 2010 г., количество проголосовавших – 282 человека).

Ниже позволим себе привести несколько примеров оптимизации:
1) Почему бы на этапе межоперационного контроля не использовать менее затратные испытания (нежели те, которые заявлены в АНД/ФСП) – например, вместо заявленного ВЭЖХ использовать спектрофотометрию, если это позволяет необходимая нам точность измерения?
2) Почему бы не уменьшить количество контролируемых параметров при входном контроле,
основываясь на данных по оценке поставщика?
3) Почему бы не отказаться от лишних точек межоперационного контроля? Ведь если взять сотню показателей и просто высыпать их на стол, как детские кубики, и потребовать от персонала ОКК и производственного участка тщательно контролировать каждый из них, и не взвесить относительную критичность каждого показателя, то придется блуждать без какого-либо ориентира, тратя на это значительные средства.

Если суметь сосредоточиться на наиболее критических показателях, то можно более надежно обеспечить качество. Ведь именно на этом основана методология РАТ. Получается, нужно сокращать число операций контроля и автоматизировать их, не создавая новых контрольных точек.

К косвенным затратам, которых можно избежать или значительно их уменьшить, относят:
уничтожение просроченных реактивов и стандартных веществ;
потери от производственных простоев из-за: получения результатов, выходящих за пределы спецификации (OOS), отсутствия необходимых реагентов, очереди на тот или иной прибор и т.п.;
затраты на переконтроль (при переработке, возвратах, расследованиях и т.п.).

В основном снижение косвенных затрат возможно путем внедрения интегрированной системы планирования, которая учитывает все виды работ ОКК и прогнозирует необходимые ресурсы. К примеру, снизить время ожидания и простоя производственного участка можно одним организационным решением – перевести часть персонала ОКК для работы во вторую смену (при односменном режиме работы производства). А наличие детальных процедур по контрольным операциям с фотографиями, маркировка точек контроля, правильная организация места контроля во многом позволяет избежать несоответствующих результатов, отнимающих много времени и ресурсов.

Оптимизация затрат на GMP/GDP-инфраструктуру

Оптимизация затрат, связанных с поддержанием инфраструктуры, наверное, является наиболее сложной задачей, так как требует глубокого анализа и достаточных данных для принятия каких-либо решений. Оптимизация возможна за счет установки многопрофильного оборудования, использования одноразовых материалов (упрощает очистку) и энергосберегающих технологий, сокращения энергозатрат на обеспечение параметров системы воздухоподготовки, водоподготовки, своевременной замены составных частей, щадящего отношения к оборудованию и т.п.

Заключение

Любая работа по оптимизации расходов даст Вам подсказку, какое решение будет наилучшим. Просто составьте список возможных мер по оптимизации, проанализируйте их и выбирайте наилучшие. Нет способа заранее точно узнать, будут ли Ваши решения удачными. Однако, с большой долей вероятности можно утверждать, что они окажутся результативными. Другой вопрос – для того, чтобы что-то сэкономить, нужно что-то потратить. Сколько раз мы сталкивались с ситуацией, когда просто расшибаешь лоб, чтобы доказать акционерам не столько необходимость, сколько экономическую целесообразность GMP-затрат.

Ваш успех – в Ваших руках. Было бы желание! Специалисты ГК «ВИАЛЕК» готовы вступить в дискуссию по данному вопросу, что было бы крайне полезно для развития отечественной промышленности.

Фармацевтическая отрасль», февраль №1 (18) 2010

Система менеджмента качества на фармпредприятиях

Вышел новый учебник по системе менеджмента качества на фармпредприятиях

В. Г.Гандель, к.фарм.н., доцент кафедры «Промышленная фармация» ГОУ Московская академия рынка труда и информационных технологий

Общие положения

Необходимо отметить, что в настоящее время отсутствует общепринятое однозначное понимание сущности риска, объясняющееся, в частности, тем обстоятельством, что риск – это сложное явление, имеющее множество несовпадающих, а иногда противоположных реальных основ. Это, в свою очередь, обуславливает возможность существования нескольких определений понятий риска, основывающихся на различных точках зрения.

Приведем ряд определений риска, даваемых отечественными и зарубежными авторами:
- риск – потенциальная, численно измеримая возможность потери. Понятием риска характеризуется неопределенность, связанная с возможностью возникновения в ходе реализации проекта неблагоприятных ситуаций и последствий;
- риск – вероятность возникновения потерь, убытков, потери прибыли;
- риск – шанс неблагоприятного исхода, опасность, угроза потерь и повреждений;
- риск – вероятность потери ценностей (финансовых, материальных товарных ресурсов) в результате деятельности в случае, когда обстановка и условия ее проведения будут меняться в направлении, отличном от предусмотренного планами и расчетами.

Таким образом, в приведенных определениях прослеживается тесная связь риска, вероятности и неопределенности. Чтобы наиболее точно раскрыть категорию понятия «риск», необходимо определить такие понятия, как «вероятность» и «неопределенность», поскольку именно эти два явления лежат в основе рисков.

Рассмотрим понятие вероятности. Данный термин является фундаментальным для теории вероятности и позволяет количественно сравнивать события по степени их возможности. Вероятностью события является величина, значение которой тем больше, чем более возможно событие. Таким образом, вероятность характеризует возможность получения определенного результата. Очевидно, что более вероятным считается событие, которое происходит чаще. Следовательно, понятие вероятности связано с понятием частоты события.

Выделяют объективную и субъективную вероятности. Концепция объективных вероятностей строится на интерпретации понятия вероятности как предельного значения частоты при бесконечно большом числе экспериментов, и оценка вероятности производится посредством вычисления частоты, с которой происходит данное событие. Например, частота возникновения некоторого уровня потерь при реализации некоторого процесса может быть рассчитана по формуле
f = n /N ,
где f — частота возникновения некоторого уровня потерь;
п — число случаев наступления этого уровня потерь;
N — общее число случаев в выборке.

Точность измерения объективных вероятностей зависит от объема статистических данных и от сохранения условий, в которых происходили события.

Вместе с тем, во многих случаях при принятии решений объем статистических данных о частоте появления события весьма мал либо данные вообще отсутствуют. Поэтому в этих случаях используется второй путь измерения вероятностей событий, основанный на
субъективных измерениях лица, принимающего решение. В связи с этим измеряемые таким путем вероятности называют субъективными вероятностями события. При определении субъективных вероятностей на первое место выходит мнение субъекта, основывающееся на его личном опыте, а не на частоте, с которой подобный результат мог бы быть получен при использовании статистических данных. Отсюда широкий спектр значений субъективных вероятностей, который объясняется различным объемом имеющейся информации или различными возможностями использования одной и той же информации. Заметим, что субъективные вероятности при выполнении определенных условий обладают свойствами обычных объективных вероятностей. Поэтому с ними можно производить обычные операции, определяемые в теории вероятностей.

Зависимость от объема исходной информации, с одной стороны, и от субъекта, с другой, приводит к тому, что к вероятностной ситуации добавляется неопределенность.

Неопределенность предполагает наличие факторов, при которых результаты действий не являются детерминированными, а степень возможного влияния этих факторов на результаты неизвестна; например, это неполнота или неточность информации.

В общем случае неопределенность, которая имеет место при производстве лекарственных средств, создается в результате воздействия как внутренних, так и внешних факторов. К внешним факторам, например, можно отнести: законодательство, реакцию рынка на выпускаемую продукцию, действия конкурентов; к внутренним – степень компетентности персонала предприятия, нарушения в работе систем подготовки воздуха, воды, ошибочные действия при выполнении производственной операции и т.д.

Природа неопределенности может быть классифицирована достаточно широко. Так, например, в зависимости от информации, которой располагает эксперт при принятии решений, и формы этой информации, неопределенность может быть классифицирована следующим образом:

• неизвестность (незнание);
• физическая неопределенность;
• недостоверность (неполнота, недостаточность, неадекватность, расплывчатость),
• неоднозначность;
• лингвистическая неопределенность.

На практике может быть также использован другой подход, использующий понятия человеческой и технической неопределенности.

Человеческая неопределенность связана с невозможностью точного предсказания поведения людей в процессе выполнения возложенной на них работы. Это обусловлено тем, что люди отличаются друг от друга уровнем образования, опытом, творческими способностями, интересами. При этом индивидуальные реакции людей меняются изо дня в день, в зависимости от самочувствия, настроения, контактов с другими людьми и т.д.

Техническая неопределенность связана с надежностью оборудования, уровнем автоматизации, объемом производства, темпами обновления и т.п., и всегда значительно меньше человеческой неопределенности.

Очевидно, что в этих условиях планирование и осуществление производства лекарственных средств может быть выполнено лишь приближенно, и вместо ожидаемой прибыли производство может принести убытки, связанные с выпуском недоброкачественных лекарственных средств, величина которых может превысить не только вложенные средства, но и имеющееся в распоряжении имущество.

Следовательно, представляется возможным сделать вывод о том, что в основе риска лежит вероятностная природа любой деятельности и неопределенность ситуации. Риск сопутствует всем процессам, выполняемым на предприятии, вне зависимости от того, являются ли они активными или пассивными. Здесь открывается третья сторона риска – его принадлежность какой-либо деятельности. Иначе говоря, если предприятие планирует реализовать производство какого-либо лекарственного средства – оно подвержено инвестиционным, рыночным и другим рискам; если же предприятие не осуществляет никаких действий, оно опятьтаки подвергается риску: неполучения прибыли, тем же рыночным рискам и пр.

Поэтому деятельности фармацевтического предприятия постоянно присущ риск, поскольку успешность его функционирования зависит от множества внешних и внутренних воздействующих факторов, в том числе и от субъективных оценок руководителя при принятии решений.

Следовательно, представляется возможным сделать вывод о том, что в основе риска лежит вероятностная природа любой деятельности и неопределенность ситуации. Риск сопутствует всем процессам, выполняемым на предприятии, вне зависимости от того, являются ли они активными или пассивными. Здесь открывается третья сторона риска – его принадлежность какой-либо деятельности. Иначе говоря, если предприятие планирует реализовать производство какого-либо лекарственного средства – оно подвержено инвестиционным, рыночным и другим рискам; если же предприятие не осуществляет никаких действий, оно опятьтаки подвергается риску: неполучения прибыли, тем же рыночным рискам и пр.

Поэтому деятельности фармацевтического предприятия постоянно присущ риск, поскольку успешность его функционирования зависит от множества внешних и внутренних воздействующих факторов, в том числе и от субъективных оценок руководителя при принятии решений.

Следовательно, риск можно охарактеризовать как сочетание вероятности реализации фактора и степени тяжести его последствий.

При этом под фактором будем понимать вид опасности с конкретными признаками, а под опасностью – потенциальный источник нарушения требований, предъявляемых к лекарственному средству и приводящего к угрозе здоровью его потребителя.

С понятием риск тесно связано понятие анализа риска. Под анализом риска будем понимать процедуру использования доступной информации для выявления факторов и оценки риска.

Результаты анализа риска могут быть использованы при оценке соответствия отдельной стадии производства, участка производства или фармацевтического предприятия в целом, требованиям GMP, обосновании организационных мероприятий и технических решений по снижению воздействия факторов на процесс производства лекарственных средств.

Общий подход к ранжированию рисков

Ранжирование рисков – это инструмент, используемый для сравнения и классификации рисков. Задача ранжирования рисков появляется, как правило, при возникновении несоответствия между необходимостью снижения или уменьшения целого ряда рисков с одной стороны, и имеющимися ресурсами – с другой. Кроме того, ранжирование рисков целесообразно в случаях, когда они имеют различную природу, существенно затрудняющую их оценку с помощью какого-нибудь одного инструмента.

При ранжировании рисков определяются возможные источники опасности, осуществляется описание факторов, которые могут использоваться в качестве переменных при количественной оценке риска, а также производится расчет общей величины риска.

Ниже описаны три типовых элемента ранжирования рисков:

• определение факторов, приводящих к возникновению опасности,
• оценка рисков;
• фильтрование рисков.

Процесс ранжирования рисков схематично изображен на рисунке.

Определение факторов, приводящих к возникновению опасности

Ранжирование рисков в такой сложной системе, как производство лекарственных средств, требует определения множества количественных и качественных факторов для каждого источника опасности. Факторы риска, как правило, соответствуют сложной иерархии критериев для некоторого заданного вопроса об опасности. Так, например, при постановке вопроса, «какие факторы могут оказывать влияние на получение лекарственного средства неудовлетворительного качества?» возможно составление списков различных факторов в зависимости от профессионализма, предыдущего опыта и образа мышления лиц, на него отвечающих: одна группа лиц может сделать упор на физико-химические характеристики лекарственного средства, другая – на производственные процессы или факторы, воздействие которых может привести к снижению качества лекарственного средства.

Рис. 37. Процесс ранжирования рисков

Таким образом, концептуальное понимание источников опасности отличается у разных людей, что обусловлено уровнем их образования, сложившимися взглядами на эти источники и другими психологическими факторами.

На первом этапе ранжирования рисков в задачу аналитиков входит получение от группы экспертов всего спектра факторов, которые могут оказать влияние на возникновение опасности, а также любой другой информации, способной оказать помощь при последующем проведении анализа рисков.

Подобный первичный мозговой штурм является этапом качественного определения источников опасности и факторов для каждого источника опасности в ходе проведения общей оценки рисков.

Использование мозгового штурма в свободной форме имеет своей целью определение множества факторов, которые, по мнению некоторых отдельных людей или группы людей, способствуют возникновению опасности, а, следовательно, появлению риска. Очевидно, что в такой сложной системе, как производство лекарственных средств, одни факторы могут быть объективными и иметь качественное описание, другие — субъективными и характеризоваться какими-либо количественными значениями. Более того, первично составленный список может включать факторы, обладающие взаимоисключающими, частично совпадающими и возможно многоуровневыми свойствами.

Далее обычно происходит обработка первоначального перечня факторов для придания ему иерархического вида. Потребность в логической организации (или классификации) факторов в категории очевидна. При классификации факторов в категории могут быть использованы соображения, представленные в таблице.

Предпочтительные характеристики идеализированной системы ранжирования рисков

Категории факторов должны быть…

Фармацевтические технологии и упаковка № 5,2009 (PDF)

Чтобы стать хорошим аудитором и аудируемым, необходима как теоретическая подготовка, так и получение практических навыков. Это не только знание технических аспектов, но и практические навыки общения, умение задавать вопросы, слушать ответы, правильно отвечать на поставленные вопросы. Именно решению этих задач был посвящен семинар д-ра Кейт МакКормик для сотрудников фармацевтических предприятий, дистрибуторских и логистических компаний, проведенный 9–11 сентября 2009 г. компанией «УкрМедСерт». В семинаре участвовало 15 сотрудников ведущих производственных и дистрибуторский компаний, таких как ЗАО «Индар», ЗАО «ЕОФ «Креома-Фарм» (которая должна одной из первых пройти сертификацию на соответствие требованиям GMP в октябре–ноябре этого года), ЗАО «Дарница», ООО «Фарма Старт», ООО «НВП «Вилан», ИП «ВИК – здоровье животных», ООО «Людмила-Фарм», ООО «Байер», ООО «Агентство С.М.О. – Украина».

Кейт МакКормик Д-р Кейт МакКормик имеет 30-летний опыт работы в фармацевтической отрасли. Уже 15 лет специализируется на проведении аудита всех видов компаний практически по всему миру, а также на обучении подготовке и проведению аудита как компаний, так и регуляторных органов. В настоящее время она – старший эксперт Евросоюза по вопросам внедрения стандартов GMP, главный GMP-эксперт проектов TACIS в Украине, директор компании фармацевтического консалтинга «Heathside Information Services Ltd.» (Великобритания), редактор журнала «GMP Review», советник по инициативе PQLI (Product Quality Lifecycle) – проекту ISPE по разработке практического применения документов ICH Q 8/9/10 (более подробно о проекте – см. №10 «ПО» за 2008 г.). В 2004 году проводила обучение украинского GMP инспектората.

В первую очередь Кейт МакКормик попросила слушателей определиться с основными аспектами аудита, информацию по которым они хотели бы получить в ходе семинара. В число «желаемых» для рассмотрения вопросов вошли:

• умение общаться с аудиторами и понимать их;
• правильная подготовка отчета после проведения аудита;
• внутренний аудит – методология, технология, инструменты;
• требования аудитора к предприятию при проведении GMP/GDP аудита;
• инспекция/аудит третьей стороны – как вести себя в роли инспектируемого?
• аудит лаборатории контроля качества;
• аудит поставщиков, контрактных производителей, складов;
• оценка результатов аудита;
• оценка несоответствий;
• и даже сопоставление ISO и GMP.

Учитывая общий стаж работы участников семинара в фармотрасли – 144 года – плюс опыт работы самой Кейт, она предложила провести семинар в формате «learning by doing» – обучение на практике – презентация, практические задания и обмен опытом между самими участниками.

Программа семинара включала рассмотрение общих вопросов в первый день работы (справочные материалы, типы аудитов, роли аудитора, навыки проведения аудита, аудирующие подразделения, прохождение аудита). Второй день семинара был посвящен выработке навыков (задавание вопросов и анализ ответов, язык тела, методы интервьюирования, особенно «трудных» людей, преодоление барьеров, удобное ведение записей), подготовке к проведению и прохождению аудита (планирование, задачи, команда, исходные данные). На третий, завершающий день работы, участники семинара занимались практическими аспектами непосредственно проведения аудита (чек-листы, логистика, график, технические аспекты) и работой после аудита (завершающая встреча, действия после аудита, форматы отчета, классификация полученных сведений).

Каждый участник, в зависимости от опыта и специфики своей работы, извлек свои основные уроки из семинара. Нам же показались самыми показательными простые, но очень емкие уроки по подготовке к приему аудита и его прохождению.

Урок 1
Все когда-нибудь будут участвовать в аудитах и инспекциях в роли аудитора или аудируемого.

Урок 2
Аудит – процесс, возглавляемый службой качества: им не должен руководить финансовый отдел или отдел закупок.

Урок 3
Для аудита критична подготовка – и это обязательно для обеих сторон.

Урок 4
Аудит – это коммуникация, которая является двусторонним процессом. Он предполагает как передачу, так и получение информации (слушание).

Урок 5
Каждый человек, соприкасающийся с аудитором, вносит вклад в результат. Поэтому каждый сотрудник аудируемой компании должен отвечать за то, как он общается с аудитором.

В этой краткой статье о семинаре хотелось бы также привести некоторые, на наш взгляд, очень интересные цитаты «из Кейт МакКормик»:

«Если проводить очень подробный аудит – на него уйдут недели. А у Вас есть 1 или максимум 5 дней. Поэтому нужно научиться приоритизировать потребности и остановиться только на важном».

«Аудитор – как и актер – играет свою роль в зависимости от обстоятельств».

«Планирование аудита: fail to plan = plan to fail (неудача в планировании = планирование неудачи)».

«В фармацевтике аудит должен быть полностью задокументирован согласно прописанной в компании процедуре. Он проводится для доказательства соответствия или несоответствия на основе того, что видел аудитор».

«Основная роль аудитора – обращать внимание на факты. Аудитор может выступать как в роли «полицейского» (выявление несоответствий), так и консультанта, учителя, тренера/наставника, партнера. А еще и в роли ученика…»

«Различия в менталитете в Англии и в Украине: в Англии если что-то не запрещено, то оно разрешено. В Украине – где написано, что это можно делать?»

Слушатели семинара получили от Кейт МакКормик примеры чек-листов – своеобразный «GMP в вопросах», модель подготовки к аудиту, как аудитора так и аудитируемого, а также шаблоны отчетов.

По окончании семинара участникам были вручены сертификаты, подписанные Доктором Кейт МакКормик.

Анкетирование участников семинара подтвердило необходимость выбранной для семинара темы, слушатели поставили высокие оценки как Кейт МакКормик, так и компании-организатору мероприятия. Виктория Милевская – директор «УкрМедСерт» – выразила уверенность в том, что обучение сотрудников фармотрасли будет востребовано со стороны предприятий, а со своей стороны заверила, что компания будет приглашать для чтения семинаров не только лекторов Украины, но и ведущих специалистов GMP/GDP Европы.

Кейт МакКормик продолжит обучение сотрудников фармацевтических компаний Украины. Уже на декабрь текущего года запланированы семинары и тренинги для руководителей и специалистов по темам – «Что нового в GMP», «Риск-менеджмент», «Изменение контроля при производстве лекарственных средств и изделий медицинского назначения», «Инструменты и механизмы расследования и выявления причин отклонений». Программу этих и других семинаров, планируемых компанией «УкрМедСерт», можно посмотреть на сайте www.ukrmedcert.org.ua.

«Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009″

Александр В. Александров

Неконкретность и неоднозначность формулировок ряда требований GMP при отсутствии рекомендаций со стороны отечественных профессиональных организаций значительно затрудняет внедрение фармацевтической системы качества. В свою очередь, инспектор, с чувством собственной значимости, часто забывая, что выражает не личную точку зрения, а позицию государства, с легкостью принимает «усложнения» системы, не воспринимая и не допуская мысли о возможном «упрощении» работы в условиях GMP, на основании накопленного опыта и новых знаний

Александр В. Александров,
генеральный директор международной аутсорсинговой компании «ВИАЛЕК», аудитор
систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

Продолжение,
начало см. часть 1, часть 2 и часть 4

В данной статье мы продолжаем тематику спорных вопросов и ситуаций, возникающих в ходе инспекций на соответствие GMP.

Проблемный вопрос 3:
Периодичность калибровки весов, применяемых в производстве и контроле качества лекарственных средств (ЛС)

По данному вопросу нашей команде часто приходится участвовать в дискуссиях, которые носят весьма оживленный и острый характер. Споры о калибровке весов, и особенно весов с автоматической калибровкой встроенной гири или весов с самокалибровкой, возникают практически при каждой инспекции на соответствие GMP. Зачастую инспектора и специалисты компаний не находят в требованиях GMP должной опоры для обоснования своей позиции по периодичности калибровки средств измерений. Давайте попробуем разобраться!

Теория вопроса

Критичность операций по взвешиванию отражена в пунктах 3.40, 3.41 и 5.33 GMP. В соответствии с этими требованиями:

• погрешность весов должна соответствовать производственным и контрольным операциям, для которых они применяются (3.40);
• периодичность калибровки весов необходимо установить в письменной процедуре, а результат калибровки оформлять документально (3.41);
• необходимо проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты таких проверок необходимо оформлять документально (5.33).

В соответствии с рекомендациями ISPE, оборудование, отнесенное к критическому в отношении качества ЛС, подвергается более частой калибровке и техническому обслуживанию. А управление и документальное оформление таких процедур требует соответствующей квалификации и практического опыта. При этом, определяя периодичность калибровки, во внимание, как правило, принимаются:

• рекомендации производителя оборудования (средства измерения);
• сложившаяся практика в компании при работе с критическими системами и оборудованием;
• сложность процедур калибровки и ее стоимость;
• требования к компетентности обслуживающего персонала;
• способы и методы поддержания оборудования в квалифицированном состоянии;
• характер и количество изменений, которые вносятся в систему.

В любом случае, если принимать во внимание требования GMP ВОЗ, в компании необходимо задать интервал значений, в пределах которого результаты измерений будут считаться приемлемыми.

Терминология

На наш взгляд, первопричина непонимания между специалистами связана со сложностью понятий «поверка», «калибровка», «юстировка» и «проверка». Взаимосвязь этих понятий представлена на рис. 3.1. Другими словами, закладываемое инспекторами понятие «калибровка» весов в международной практике носит несколько иной характер, а именно «проверка с помощью внешней гири», необходимая для подтверждения точности шкалы деления весов на момент взвешивания, а никак ни для подтверждения метрологических характеристик.

Рис. 3.1. Взаимосвязь понятий «поверка», «калибровка», «юстировка» и «проверка»

Иногда в качестве синонима термина «проверка весов с помощью внешней гири» используется термины «контроль точности показаний весов» или «оценка погрешности нагруженных весов». Т.е. с заданной периодичностью проводятся проверки весов с помощью внешней гири при необходимости юстировки (регулировки). По межкалибровочным интервалам (или при превышении допустимой погрешности при проверке и юстировке) проводится калибровка и поверка (не менее одного раза в год).

В соответствии с п. 7.1.3 ISO 10012:2003, необходимо оценить целесообразность защиты весов от несанкционированной юстировки с применением защитной пломбы.

Факторы, влияющие на весы при их эксплуатации

В соответствии с европейской Директивой 90/384/ЕЕС принцип взвешивания основан на измерении силы тяжести, действующей на взвешиваемое тело. Точность взвешивания – это степень приближения результатов измерения к некоторому действительному значению физической величины. Чем меньше погрешность, тем выше точность. При этом обязательно существует погрешность взвешивания, причинами которой могут быть различные факторы. А условия эксплуатации весов в фармацевтической промышленности могут значительно влиять на величину фактической погрешности. В таблице 3.1 приведены некоторые факторы, влияющие на точность взвешивания.

Таблица 3.1. Факторы, влияющие на точность взвешивания

Влияние всех указанных факторов приводит к необходимости частой проверки весов.

Обоснование периодичности проверки весов с помощью внешней гири

Периодичность проверки с помощью внешней гири во многом зависит от точности весов, критичности операций по взвешиванию и параметров рабочей среды, в которой весы эксплуатируются. Обоснованная периодичность может быть разной – несколько раз за смену, ежедневно при первом взвешивании, еженедельно, ежеквартально и т.п.

При этом возникает вопрос: почему устойчивым требованием инспектора является именно ежесменная проверка весов с помощью внешней гири перед первым взвешиванием? Первое, что приходит на ум – это презумпция невиновности, гарантированная Конституцией, и логичная фраза:
«Не наша задача доказывать свою правоту, а пусть инспектор еще докажет нашу вину! Да и, в конце концов, какая бы периодичность ни была установлена, ведь п. 3.41 GMP не нарушается, а п. 5.33 GMP не это предполагает». Так?

Хорошо, тогда давайте представим ситуацию. На производственном участке выявляется факт несоответствующей точности весов, используемых для подготовки навесок субстанций. Подобного рода отклонение необходимо рассматривать как критическое несоответствие (п. 3.40 GMP). Что это означает на практике? – Необходимость изолирования всей продукции, изготовленной с применением таких весов от момента возникновения отклонения до окончания процедуры расследования. За соответствие мы можем принимать только дату (время) последней проверки. Т.е. это могут быть и вчерашние результаты, и за неделю, месяц и даже за квартал.

Скажете, что это можно оспорить, ссылаясь на контроль качества (в том числе и по количественному содержанию в лекарственной форме) на этапе производства и выпуска продукции? Согласны? Но ведь была же валидация технологического процесса, в которой подтверждалась однородность распределения веществ? Да, была! А вот действительно ли доказана однородность распределения веществ в массе (объеме), учитывая различие подходов FDA (основанного на решении судьи Уолина против компании Barr Laboratories) и подхода PDA, представленного в техническом отчете №25 «Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing»?

Даже если доказана, и в ситуации, когда контроль качества выявляет отклонение по содержанию вещества в твердой лекарственной форме, есть ли уверенность в возможности догрузки веществ и отсутствии негативных последствий повторного перемешивания, например, расслоения массы из-за статической электризации частиц? Да и в растворах, например, при завышенном количественном содержании АФИ, – есть ли возможность увеличить объем раствора для разведения (соответственно увеличив размер серии), не изменятся ли показатели рН, кислотного числа, цветности и т.п.? И это валидацией подтверждено? Замечательно!

В любом случае отклонение потребует тщательной оценки (п. 5.39, 5.62 GMP) по каждой изготовленной за такой период серии, и как следствие приведет к значительной потере времени на этапе принятия решений и дополнительным затратам на переконтроль (п. 5.64 GMP) и/или мониторинг стабильности (п. 6.30 GMP).

Другая ситуация – не проводя частой проверки аналитических весов в Отделе контроля качества (ОКК), каким образом можно подтвердить факт надежности и достоверности результата контроля качества? На каких данных будем основываться при расследовании результатов, выходящих за пределы спецификаций (ООS)? Не подтвердив точность шкалы деления весов в момент испытаний, мы не сможем подтвердить надежность и достоверность результата ОКК, а в соответствии с ISO 17025 это потребует отзыва результатов контроля за весь период неопределенности, а по факту – и всех «отличившихся» серий продукции согласно п. 8.11 GMP. Далее, всю возвращенную продукцию с учетом п. 5.65 GMP вероятнее всего придется уничтожить.

Вот и получается, что сэкономив одну-две минуты оператора, мы рискуем потерять значительно больше, учитывая серьезность возможных последствий и высокую вероятность разбалансировки весов при их эксплуатации, очистке и/или долгом простое.

Поэтому для весов, применяемых в фармацевтической компании, общепринятым считается проведение ежесменной проверки с помощью внешней (проверочной, юстировочной) гири.

И чем точнее весы и выше требования к точности получаемого результата, тем чаще нужно контролировать точность взвешивания весов.

Хотя, с другой стороны, при надлежащем обосновании, приемлемым может считаться выбор иной периодичности проверки в соответствии с таблицей 3.2.

Таблица 3.2. Периодичность проверки весов с помощью внешней гири с учетом критичности операций взвешивания

Однако такой подход потребует наличия четкой системы идентификации критических и некритических весов с последующим периодическим подтверждением эффективности принятой системы маркировки и отслеживания периодичности проверки.

Любая операция по проверке является строгой последовательностью определенных действий. Как правило, при эксплуатации весов выполнять проверку доверяют пользователям. В свою очередь пользователи должны пройти специальное обучение по утвержденной СОП, иметь опыт и периодически подтверждать свои навыки. Результаты проверки необходимо регистрировать в журналах соответствующей формы.

Требования к внешней гире

В международной практике требования к проверочным (юстировочным) гирям установлены рекомендациями OIML R111-1 «Weight of classes Ex, Mx. Part 1: Metrological and technical requirements, 2004 (E)», которые требуют соответствия не только по метрологическим характеристикам, но и по плотности материала, шероховатости поверхности и магнитной восприимчивости. При этом метролог компании может самостоятельно аттестовать все применяемые гири без привлечения государственного поверителя.

В отечественной практике требования к гирям установлены в ГОСТ 7328-2001 (ДСТУ ГОСТ 7328:2003), и все проверочные (юстировочные) гири требуют периодической внешней калибровки и поверки.

Класс точности и номинальную массу используемой гири указывает изготовитель весов, и такие сведения приводятся в паспорте или руководстве по эксплуатации на весы. Правило, которого придерживается большинство изготовителей весов, можно сформулировать следующим образом: вклад гири в погрешность весов не должен превышать цены деления весов.

Какую гирю целесообразно использовать – необходимо определить метрологу предприятия для каждых конкретных весов. Как правило, масса проверочной гири составляет 80-100% от наибольшего предела взвешивания (НПВ) весов. При этом действуют следующие правила:

• чем ближе масса гири к той нагрузке, которую предстоит пользователю взвешивать, тем точнее будут взвешивания на этой нагрузке;
• чем меньше масса гири по сравнению с НПВ, тем большая погрешность будет на НПВ.

Комплект проверочных гирь, суммарная масса которых равна наибольшему пределу взвешивания, всегда должен находиться рядом с весами, с тем, чтобы температура гирь и весов были одинаковыми (особенно это важно для весов специального класса). Все гири должны находиться в футляре и брать в руки каждую из них следует в перчатке, салфеткой или пинцетом.

Особенности современных весов с встроенной гирей

Практически все специалисты в фармацевтической отрасли согласны, что лучший путь совершенствования – это исключение человека из любого процесса. И часто можно услышать мнение, что, с появлением весов со встроенным механизмом проверки внутренней гирей, ожидания инспекторов о проверке внешней гирей являются устаревшим требованием (см. рис. 3.2). Так ли это? Опять же, давайте попробуем разобраться!

Рис. 3.2. Классификация весов по типу юстировки

Есть ли у нас уверенность в работоспособности автоматизированных средств измерений, учитывая сложность их подтверждения?

И на самом деле, гиря для ежесменных проверок может быть встроенной – т.н. устройство юстировки со встроенной гирей. Масса встроенной гири и ее точность определяются характеристиками внешней гири, от которой была передана – записана в память весов – масса, и влиянием случайной составляющей погрешности самих весов. Тем не менее, учитывая характер всего вышесказанного, для подтверждения работоспособности механизма юстировки со встроенной гирей, все же целесообразно проводить частые проверки с помощью внешней гири.

В свою очередь, для весов с самоюстировкой (самокалибровкой), принцип системы FACT основан на мониторинге изменений температуры окружающей среды с помощью встроенной термопары, и при достижении порогового значения температуры система самостоятельно запускает калибровку. Однако это не устраняет влияния на весы других факторов согласно таблице 3.1. И, соответственно, пока работоспособность системы самокалибровки не подтверждена документально, целесообразно ежесменно проводить проверку с помощью внешней гири, после подтверждения – определяться уже по данным, полученным при квалификации, исходя из критичности операций взвешивания.

Решение следовать нашим рекомендациям либо нет – это право, а не обязанность. В конечном итоге, каждый должен выбрать то, что считает правильным для собственной компании.

Продолжение, часть 4

«Промышленное обозрение», август №4 (15) 2009

Александр В. Александров

Александр В. Александров,
генеральный директор международной аутсорсинговой компании «ВИАЛЕК», аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

Продолжение,
начало см. часть 1,  часть 2 и часть 3
Предложенная статья продолжает тематику неоднозначных вопросов и ситуаций, которые возникают в ходе инспекций на соответствие GMP.

Проблемный вопрос 4:
Существуют ли конкретные требования по использованию, обращению и хранению пресс-инструмента для изготовления таблеток?

Правильный заказ, осмотр, обращение и техническое обслуживание пресс-инструмента является наиболее важным при изготовлении таблеток надлежащего качества и количества. Использование пресс-инструмента, который не соответствует требованиям по размерам, может влиять на качество таблеток, эффективность пресса и скорость производства таблеток. Несоответствие пресс-инструмента требованиям спецификации также может (1) уменьшать срок эксплуатации пуансонов, (2) уменьшать производительность таблеточных прессов и (3) вызывать серьезную порчу пресс-инструмента и прессов.

Качество пресс-инструмента намного важнее, чем его цена. Неисправный пресс-инструмент может вести к колоссальным потерям продукта, снижению производительности, затратам на переработку и/или повторную обработку таблеток плохого качества.

Ниже приведены рекомендации изготовителей пресс-инструмента и поставщиков таблеточных прессов, а также ожидания европейских GMP-инспекторов в отношении пресс-инструмента.

Ответственность за пресс-инструмент

Очень важно назначить в компании лицо или подразделение, ответственное за обращение, содержание и техническое обслуживание пресс-инструмента, поддержание документации (мастер-файлов) и изготовление копий чертежей таблеток и пресс-инструмента. Такое лицо, или лица, должны быть добросовестными, легко адаптирующимися, и что наиболее важно, быть хорошо натренированными в технике обращения с пресс-инструментом. Идеальным для такой работы считается персонал с базовыми знаниями механики; однако, при этом наличие инженерных знаний не является обязательным.

Ответственность такого лица (лиц) или подразделения заключается в следующем:

• установить предполагаемую процедуру утверждения чертежей, которая, как минимум, включает оценку и одобрение всех чертежей

- службой производства,
- службой качества,
- инженерной службой,
- отделом регистрации лекарственных препаратов;

• обеспечивать утверждение документации на пресс-инструмент;
• поддерживать в актуальном состоянии все копии утвержденных чертежей. Если чертежи изменяются или аннулируются, копии более ранних версий чертежей должны быть собраны и уничтожены.

Спецификация на пресс-инструмент

Детальная спецификация с требованиями к конструкции пресс-инструмента представлена в международном стандарте ISO 18084:2005 «Пресс-инструмент для прессования таблеток. Пуансоны и матрицы».

Необходимость изготовления пресс-инструмента в пределах точной спецификации нужно рассматривать так же, как и обязательность соблюдения требований GMP к производству, упаковке и реализации лекарственных препаратов. Также важно понимать, что на период нормальной эксплуатации значительно влияет выбранный тип инструментальной стали и ее прочность. Пресс-инструмент, который превышает рекомендуемый диапазон прочности, может давать трещины в ходе эксплуатации, в то время как слишком мягкий пресс-инструмент быстро истирается.

Обращение пресс-инструмента на производственном участке

Предполагается, что фармацевтическая компания должна иметь надежную систему учета, использования и технического обслуживания пресс-инструмента. Правильное обращение, хранение и техническое обслуживание комплектов пресс-инструмента увеличит максимально возможное время эксплуатации и минимизирует проблемы качества лекарственной формы – отклонения в массе отдельных таблеток, распадаемость, залипание и т.п. К основным рекомендациям по обращению можно отнести:

• каждый комплект пресс-инструмента необходимо идентифицировать внутренним кодом (номером), принятым на предприятии. Такой код рекомендуется наносить непосредственно на каждый пуансон и матрицу;
• для каждого конкретного лекарственного препарата желательно иметь отдельные комплекты пресс-инструмента;
• любые операции операторов и слесарей с пресс-инструментом должны выполняться в хлопчатобумажных перчатках. Необходимо предотвращать попадание отпечатков пальцев на рабочую поверхность пуансона (что может вызвать появление ржавчины);
• необходимо периодически проводить осмотр пуансонов и матриц на отсутствие коррозии, даже если они могут долгое время храниться без применения в производстве. При этом считается, что применение легкого покрытия из нетоксичного смазочного материала защитит пресс-инструмент от окисления;
• никогда нельзя допускать контакта (касания) головки пуансона с:

- любой частью другого пуансона, или в прессе, или в станке, или в хранилище;
- любой частью таблеточного пресса;
- любым металлическим оборудованием, таким как тиски, полировальное оборудование и т.п.;
- любой частью металлического контейнера для хранения;

• пуансоны и матрицы, извлеченные из таблетпресса, должны быть очищены и осмотрены перед любым техническим обслуживанием. Идеальным устройством для очистки
• является ультразвуковая баня с водой очищенной;
• при транспортировке пресс-инструмента от места хранения к таблеточному прессу и обратно рекомендуется использовать тележку, стойку или поддон для предотвращения любого смещения пресс-инструмента;
• все адгезивные пасты, очищающие жидкости и другие материалы должны быть нетоксичны, не вызывать ржавчины и одобряться службой качества;
• необходимо вести учет использования пресс-инструмента при изготовлении конкретных серий лекарственных препаратов;
• на протяжении всего жизненного цикла необходимо отслеживать данные по количеству проведенных полировок и результаты периодического замера размеров, которые помогут при прогнозировании срока замены комплекта пресс-инструмента.

Действия при выдаче комплекта пресс-инструмента в работу:

• провести визуальный осмотр комплекта;
• проверить единицы комплекта, чтобы убедиться в правильной подгонке между верхним и нижним пуансонами и соответствующей матрицей;
• в журнале учета работы зафиксировать название лекарственного препарата, заявляемую прочность таблетки и внутренний код лекарственного препарата;
• задокументировать номера серий лекарственного препарата, которые были оттаблетированы с помощью данного комплекта прессинструмента;
• провести очистку комплекта пресс-инструмента. Для очистки нельзя использовать края своей одежды;
• рассчитать и задокументировать текущий статус пресс-инструмента;
• при достижении условий планового обслуживания (например, число серий, количество произведенных таблеток и т.д.) провести технический осмотр и необходимое техническое обслуживание;
• по окончании использования комплекта пресс-инструмента вернуть его на постоянное место хранения.

Пресс-инструмент необходимо хранить надлежащим образом для предотвращения окисления и последующей коррозии. Система хранения должна быть безопасной и практичной, обеспечивать компактную и удобную для пользователя схему размещения при хранении пуансонов и матриц. Каждый комплект должен храниться отдельно в контролируемых условиях в специально приспособленных переносных контейнерах и/или стационарных металлических шкафах.

Документация по пресс-инструменту

Документация по пресс-инструменту, как правило, включает:

• СОП по заказу, обращению, выдаче, инспекции и техническому обслуживанию, хранению и т.п.;
• спецификацию на пресс-инструмент;
• чертежи пуансонов и матриц;
• чертежи оригинальной таблетки;
• заявку на изготовление пресс-инструмента;
• протокол приемки комплекта пресс-инструмента;
• журнал(ы) учета и выдачи пресс-инструмента;
• протоколы инспекции;
• журналы регистрации ремонтных работ и т.п.

Все вышеуказанные документы могут объединяться в один общий документ, как правило, под названием «Досье по пресс-инструменту», или «Досье на комплект пресс-инструмента для лекарственного препарата хх», или «Мастер-файл по пресс-инструменту» и т.п.

СОП по пресс-инструменту или соответствующая спецификация может включать:

• название продукта, изготавливаемого с помощью конкретного пресс-инструмента;
• штампованный код продукта (если он указывается на таблетке);
• геометрический размер таблеток и форма;
• положение пуансона (верхнее или нижнее);
• тиснение на пуансоне;
• номер чертежа таблетки;
• список одобренных поставщиков (изготовителей) пресс-инструмента;
• номер чертежа поставщика пресс-инструмента;
• дата пересмотра СОП (спецификации) и др.

При этом, наличие информации для верхнего и нижнего пуансонов необходимо помещать на отдельных строках, т.к. на верхние и нижние поверхности таблетки часто наносят различные тиснения.

Заказ пресс-инструмента

Все заказы пресс-инструмента необходимо осуществлять по техническим характеристикам, соответствующим документации, утвержденной на предприятии. В заявку на пресс-инструмент необходимо включать, как минимум, следующее:

• соответствующий номер(а) чертежа таблетки/пресс-инструмента или пуансона;
• идентификационный номер(а), который нанесен/выгравирован на каждом комплекте (для обеспечения прослеживаемости);
• описание логотипа и ориентации пуансона, если это применимо;
• размер пуансона и матрицы;
• тип инструментальной стали для пуансонов и матриц;
• марка и модель таблеточного пресса;
• число позиций пресс-инструмента в таблеточном прессе;
• конструкционные особенности пресс-инструмента (например, наконечники пуансонов из хрома, конусообразные матрицы и т.д.).

Также, на практике рекомендуется, чтобы каждый заказ по количеству включал дополнительно 10% пуансонов и 5–10% матриц.

В отношении цены, при выборе поставщика в международной практике рекомендуется исходить из конечной стоимости пресс-инструмента на одну таблетку, т.е. с учетом общего количества таблеток, произведенных с помощью конкретного комплекта пресс-инструмента.

Рассмотрим простой пример:

Т.е., согласно примера, очевидная экономия при покупке пресс-инструмента у поставщика №1, потенциально может привести к значительным потерям, связанным с переработкой продукта, простоями и повторным заказом комплекта пресс-инструмента. Согласны, данный пример достаточно виртуальный, но в ситуации, когда инженерная служба ведет учет использования пресс-инструмента, показатели производительности по пресс-инструменту могут стать ключевым критерием оценки поставщика.

Приемка комплекта пресс-инструмента

При получении комплекта пресс-инструмента, исходя из степени доверия к его поставщику (изготовителю), осмотр комплекта может быть полным (по каждой единице из комплекта), либо выборочным.

Как правило, в программу приемки включают:

• визуальный осмотр (заявленная комплектность, отсутствие повреждений, коррозии, заусениц или вмятин и т.п.);
• контроль надписей на поверхности пуансонов и матриц (по согласованным чертежам);
• проверку заявленных размеров пуансонов и матриц;
• тест на прочность инструментальной стали.

Все операции по приемке комплекта пресс-инструмента необходимо надлежащим образом документировать в журналах или протоколах приемки (инспекции) установленной формы.

Техническое обслуживание пресс-инструмента

Общая схема технического обслуживания комплекта пресс-инструмента заключается в следующем:

• провести очистку в соответствии с утвержденной процедурой (СОП);
• осмотреть пуансоны и матрицы на предмет износа и наличие дефектов;
• обработать изношенные или поврежденные пуансоны и матрицы по установленным процедурам (СОП);
• удалить изношенные и поврежденные пуансоны и матрицы, не подлежащие исправлению. При этом необходимо уничтожить опознавательную маркировку на любом отбракованном пресс-инструменте;
• обмерить выбранный пресс-инструмент для замены удаленного, после чего обеспечить правильную подгонку с оставшимися пуансонами и матрицами из данного комплекта. Некоторые специалисты и GMP-инспектора настаивают на замене всего комплекта пресс-инструмента при первом выявлении изношенного и/или поврежденного пуансона (матрицы);
• периодически осматривать комплекты, включая те, которые не используются, по программе приемки комплекта пресс-инструмента (см. выше);
• после того, как все ремонтные работы завершены, необходимо снова провести очистку комплекта пресс-инструмента.

Любые действия с пресс-инструментом может выполнять только хорошо обученный персонал, а все действия необходимо тщательно документировать в установленных формах записей (журналы, протоколы).

В объем технического обслуживания пресс-инструмента, как правило, входит:
для пуансонов
- очистка пуансонов от таблеточной массы и масел после удаления из таблет-пресса;
- осмотр (инспекция) каждого пуансона с помощью увеличительного стекла (10х) или микроскопа;
- полировка пресс-инструмента для удаления заусениц и повреждений (сколотых или вмятых углов наконечников, головок пуансона);
- проверка (измерение) размеров пуансонов с помощью компаратора;
- контроль и поддержание величины рабочей длины пуансонов в определенном диапазоне;
- концентричность (соосность) от наконечника пуансона до его цилиндра, размеров наконечника и закруглений головок;
для матриц
- осмотр на предмет наличия (1) уплотнительных колец в отверстиях, (2) износа или сцепления в отверстиях, (3) коррозии, и (4) заусениц или вмятин на наружном диаметре;
- определение размеров матрицы (высота, диаметр круглых отверстий);
- соосность круглых отверстий матриц.

Крайне важно свести к минимуму ремонтные работы для матриц, так как любая полировка отверстий матрицы приведет к зазору между наконечником пуансона и отверстием матрицы, и даже может привести к искажению отверстия матрицы. При нормальных рабочих условиях протирка отверстия матрицы и наружной поверхности чистой тканью является вполне достаточной.

При техническом обслуживании важно понимать, что избыточное обслуживание или действия без необходимости будут уменьшать срок эксплуатации пресс-инструмента.

Также, при рутинном техническом обслуживании пресс-инструмента, с установленной периодичностью необходимо выполнять все измерения и инспекции, которые предусмотрены на этапе приемки комплекта прессинструмента.

На практике инженерной службе рекомендуется организовать лабораторию (участок) по инспекции и ремонту пресс-инструмента. Такая лаборатория оснащается необходимыми инструментами (компаратор, моторизованные полирующие станки, наждачные бруски, микроскопы и т.п.). Там же может осуществляться хранение комплектов пресс-инструмента. Экономический эффект, полученный от продления срока эксплуатации пресс-инструмента и уменьшения отклонений и проблем в ходе изготовления таблеток, полностью покроет стоимость поддерживающего оборудования и время, затраченное на техническое обслуживание пресс-инструмента.

Критическим фактором в техническом обслуживании пресс-инструмента является оценка хрупкости наконечников пуансонов. Хотя наконечник пуансона предназначен выдерживать несколько тонн нагрузки в таблеточном прессе, он очень легко повреждается при незначительном контакте с твердой поверхностью. Многие пуансоны и матрицы повреждаются путем механического разрушения (например, дроблением и раскалыванием) и не подлежат ремонту именно в процессе их обслуживания или хранения. Высокую стоимость таких повреждений можно уменьшить, или вообще исключить, если персонал будет относиться к пресс-инструменту (особенно к наконечникам пуансонов), как к изделиям из стекла, и соответствующим образом с ним обращаться. Для изолирования пуансонов друг от друга, а также от других поверхностей и случайного скатывания, рекомендуется использовать гофрированные полимерные ячейки, или соответствующие подставки (штативы).

Во многом описанные выше принципы обращения с пресс-инструментом полностью применимы для любых съемных частей технологического оборудования (щетки, барабаны, штампы маркировки на упаковочных линиях, фильтры сушек псевдоожиженного слоя и т.п.).

Решение следовать нашим рекомендациям, либо нет – это право, а не обязанность. В конечном итоге, каждый должен выбрать то, что считает правильным для собственной компании.

Более детальные рекомендации и требования по управлению пресс-инструментом в соответствии с европейскими и американскими требованиями Вы можете найти в авторском руководстве международной группы компаний «ВИАЛЕК» (www.vialek.kiev.ua).

Продолжение следует

«Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009

Валидация и квалификация оборудования на примере ферментеров

Ферментация является критическим процессом биофармацевтического производства, так как именно на этой стадии технологического процесса осуществляется биосинтез целевого продукта. На последующих этапах производится только переработка и очистка того, что получено в процессе ферментации. Как и другие критические процессы, ферментация подлежит первоочередной валидации. Валидация процесса начинается с квалификации технологического оборудования. Ферментеры являются важнейшим элементом аппаратурно-технологической схемы производства, поскольку они определяют его продуктивность и основные качественные показатели готовой продукции. Опыт показывает, что чем более совершенное и более качественное оборудование, тем в большей степени оно соответствует требованиям GMP. На таком оборудовании проще обеспечить гарантированный выпуск качественных и безопасных лекарственных средств. Такое оборудование проще квалифицировать, а затем и валидировать выполняемый на нем технологический процесс.

По этой причине зарубежные биофармацевтические компании предпочитают не экономить на ферментерах, а покупают их у лучших производителей. При этом они стараются приобретать оборудование у тех фирм, которые в максимальной степени приспосабливают его под нужды заказчика и предлагают наиболее полный пакет валидационных услуг.

Мировым лидером на рынке ферментационного оборудования является немецкая фирма «Sartorius BBI Systems GmbH» (SBBIS). Она известна очень

сильной инжиниринговой службой, способной в кратчайшие сроки приспособить продукцию фирмы под конкретные условия заказчика. Поставляемые фирмой ферментеры не только отличаются высочайшим качеством, но и обеспечивают максимальный выход продукции при их эксплуатации. Фирма славится и широким спектром предоставляемых валидационных услуг, поэтому портфель ее заказов неизменно растет. Предлагаемые ею валидационные услуги полностью соответствуют требованиям cGMP США, GMP Европейского Сообщества и других стран, куда уже многие годы она с успехом поставляет свою продукцию. Эти услуги включают в себя квалификацию монтажа и операционную квалификацию ферментеров и фильтрационных установок (Installation qualification/Operational qualification – IQ/OQ), а также валидацию программного обеспечения. Валидационная поддержка немецкой фирмы является многоуровневой. Рассмотрим ее более подробно.

Уровень первый.

Базовая документация по GMP

Согласно правилам GMP оборудование, используемое для производства лекарственных средств должно удовлетворять определенным требованиям. Соответствие этим требованиям в обязательном порядке подтверждается документально. Без наличия этой документации нельзя проводить дальнейшую квалификацию оборудования.

Требования к документации наиболее детально изложены в правилах cGMP, разработанных US FDA. Ими принято руководствоваться и в других странах. Они требуют наличия определенного перечня документов, подтверждающих фармацевтическое исполнение оборудования и позволяющих успешно его эксплуатировать. Этот перечень включает в себя следующие документы:

• сертификаты (Форма 3.1 В) на все металлические детали ферментера, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их соответствии фармацевтическому исполнению (в частности, допускается только нержавеющая сталь AISI 316L);
• сертификаты на все резиновые и пластиковые детали, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их фармацевтическом исполнении (FDA conformity certificate);
• сертификаты на все сварные швы деталей оборудования, контактирующие с продуктом (Weld certificate);
• квалификационные сертификаты на всех сварщиков, проводивших сварку указанных деталей оборудования (Qualification certificate of the welders);
• стандартные операционные процедуры проведения сварочных работ (Welding SOPs) при использовании соответствующих сварочных аппаратов;
• принципиальную схему ферментера с указанием трубопроводов, контрольно-измерительных приборов и запорно-регулировочной арматуры (P&I Diagram);
• чертежи культивационного сосуда (Vessel drawings);
• электрические схемы (Wiring drawings);
• схемы конфигурации системы управления ферментера (configuration listing of the control system);
• инструкцию по эксплуатации ферментера (Operator manual);
• декларацию о соответствии ферментера требованиям, действующим в Европейском Сообществе и инструкцию по его безопасной эксплуатации (CE conformity declaration and safety instructions);
• список запасных частей и расходных материалов (spare parts list);
• список запорно-регулировочной арматуры, комплектующих узлов и контрольно-измерительных приборов (bill of materials – Valves, Components, Instruments);
• документацию (инструкции, чертежи, сертификаты) на все покупные изделия, используемые в конструкции ферментера (documentation of integrated systems of sub suppliers).

На практике, вышеперечисленные документы составляют многие тома. Однако их наличие является обязательным, если ферментер используется в производстве ЛС или ФАС. Зачастую, инспекторы FDA или ЕС, проверяющие предприятие на соответствие требованиям GMP, начинают проверку квалификации оборудования с запроса этих документов. Если их нет, то квалификация оборудования и валидация процессов могут дальше не рассматриваться.

Первый уровень валидационной поддержки, оказываемой фирмой SBBIS своим заказчикам, как раз и состоит в предоставлении полного комплекта указанной выше документации.

Второй уровень валидационной поддержки представляет собой разработку документации, по которой проводятся квалификационные испытания поставляемого оборудования. Она включает в себя стандартные операционные процедуры (СОПы) на все тесты IQ/OQ и формы квалификационных протоколов и отчетов. СОПы содержат критерии приемлемости и последовательные шаги проведения тестов. Эта документация разрабатывается только при наличии базовой документации, соответствующей первому уровню. Рассмотрим ее более подробно.

Уровень второй. Документация для квалификации (IQ/OQ)

Квалификация ферментеров и фильтрационных установок фирмы SBBIS проводится по заранее разработанному плану. Этот план включает в себя работы, выполняемые по стандартным операционным процедурам (СОПам). Содержание плана определяется конкретным назначением ферментера и особенностями заказа. Документация всегда соответствует конкретному исполнению ферментера (состоянию «as built»). Она, как правило, включает в себя следующие СОПы:

• План и отчет проведения квалификации в рамках IQ/OQ (IQ/OQ Test Plan and Report)
• Проверка правильности сборки и соединений элементов ферментера (Piping and Instrumentation Check)
• Проверка культивационного сосуда ферментера (Vessel Check)
• Проверка системы перемешивания ферментера (Agitator Check)
• Тест на герметичность систем ферментера (Pressure Hold Test)
• Проверка входных и выходных цифровых сигналов системы управления ферментера (I/O Test)
• Калибровка измерительных приборов (Calibrations)
• Проверка обратных связей системы управления (Control Loop Test)
• Проверка последовательности включения элементов управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режиме (Sequence Tests)
• Проверка систем звуковой сигнализации и автоматических блокировок (Alarm and Interlock Test)
• Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрической энергии (Exceptional Situations Test)
• Тест на стерильность (Sterility Test)
• Проверка комплектности документации (Documentation Check)
• Проверка паролей системы управления DCU-3 (Password System Check).

Этим списком не исчерпывается перечень документации для проведения квалификации IQ/OQ. Он может дополняться в зависимости от особенностей технического задания заказчика и всегда создается под конкретный заказ.

Уровень третий. Квалификация оборудования. Тесты FAT

Третьим уровнем валидационной поддержки является проведение квалификации IQ/OQ. Квалификационные испытания ферментеров и установок микро и ультрафильтрации проводят опытные специалисты фирмы на испытательной площадке завода в Германии.

Они называются Заводскими Приемочными Испытаниями (Factory Acceptance Test) и выполняются по заранее разработанному плану (см. выше). Для тестирования и калибровки оборудования используются новейшие измерительные приборы лучших мировых производителей. Для того чтобы читатель имел представление о содержании проводимых тестов, рассмотрим некоторые из них более подробно.

Рис. 1. Проведение тестов FAT на испытательной площадке фирмы Sartorius BBI Systems

Испытания сосуда ферментера

Согласно СОПу испытания проводятся для полностью собранного культивационного сосуда ферментера. Проверяется точность его геометрических размеров, а также соответствие его сборки сборочным чертежам, прилагаемым к протоколу квалификации. Проводятся также измерения величины шероховатостей (Ra) полированных поверхностей внутри и снаружи сосуда, которые выполняются специальным прибором с документированием (распечаткой) результатов измерений. Рас-печатанные результаты прикладываются к квалификационному протоколу вместе с калибровочным сертификатом измерительного прибора. Согласно требованиям GMP шероховатость полированных поверхностей должна быть менее 0,8 мкм (Ra<0,8 µm) внутри аппарата и менее 1,2 мкм (Ra<1,2 µm) – на его наружной поверхности. Эти значения принимаются в качестве критериев приемлемости при квалификации сосуда ферментера.

Практика показывает, что сосуды ферментеров фирмы SBBIS обычно имеют величину шероховатостей внутренних поверхностей в пределах 0,16 – 0,30 мкм. Этот параметр обусловливает простоту и высокую эффективность их мойки.

Калибровка измерительных приборов

Во время квалификации IQ/OQ в обязательном порядке проводится калибровка средств измерений, установленных на ферментере. Например, калибруются датчики температуры, давления, рН, растворенного кислорода, окислительно-восстановительного потенциала, приборы измерения расхода воздуха и газов, числа оборотов мешалки, уровня пены и жидкости в аппарате, а также систем объемного и весового дозирования технологических жидкостей. Калибровки проводятся с использованием современных высокоточных приборов. К протоколам калибровки обязательно прикладываются калибровочные сертификаты используемых средств измерений.

Проверка работы системы управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режимах

Этот тест проводится с целью подтверждения того, что в процессе автоматической стерилизации все элементы автоматики работают нормально и в заданной последовательности. Во время теста производится запись значений температуры стерилизации во времени, которая документально подтверждает автоматическое достижение установленной температуры стерилизации и выдержку ее в течение заданного промежутка времени. Запись прикладывается к соответствующему протоколу квалификации.

При проведении стерилизации в ручном режиме снимается температурная карта элементов обвязки ферментера, стерилизуемых вручную при выполнении таких асептических операций, как посев, отбор проб, внесение технологических добавок, съем урожая культуры. С помощью высокоточных средств из-мерений подтверждается достижение заданной температуры стерилизации в элементах обвязки, гарантирующей их стерильность.

Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях

Система управления ферментеров фирмы SBBIS оснащена аккумуляторны¬ми батареями, призванными обеспечить бесперебойную работу ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрического питания. При выполнении этого теста осуществляется проверка того, что в случае отключении электроэнергии все системы ферментера продолжают функционировать в нормальном режиме, сохраняются установленные значения параметров процесса ферментации, а также продолжают выполняются операции начатых до этого автоматических процессов, например, стерилизации.

Тест на стерильность

Этот тест проводится с целью подтверждения того, что все системы ферментера обеспечивают стерильность процесса ферментации. Ферментер для этого заполняется питательной средой, например, CASO и стерилизуется в автоматическом режиме. Затем он охлаждается до температуры 37°С и оставляется работать при этой температуре, включенной мешалке и подаче воздуха на аэрацию. Продолжительность теста составляет не менее 75 часов и согласовывается с заказчиком. Во время проведения теста непрерывно осуществляется запись температуры, рН, концентрации растворенного кислорода, расхода воздуха и числа оборотов мешалки. После окончания процесса культивирования производится отбор проб питательной среды на стерильность. Косвенным доказательством стерильности процесса служат записи рН и концентрации растворенного кислорода. К квалификационному протоколу прикладываются результаты микробиологических исследований, подтверждающие стерильность процесса ферментации, копия сертификата аккредитации микробиологической лаборатории, а также запись вышеперечисленных параметров процесса культивирования.

Валидация программного обеспечения

Если ферментеры приобретаются с программным обеспечением MFCS/win, то проводится его валидация. Обычно это программное обеспечение используется для дистанционного управления процессом культивирования с помощью персонального компьютера, находящегося за пределами ферментационного зала. Оно позволяет оператору не только дистанционно управлять ферментацией, но и осуществлять визуализацию процесса на экране монитора и документировать его в соответствии с требованиями GMP.

Валидация программного обеспечения проводится по специальной методике, изложенной в многостраничном документе, называемом Validation Work Book.

Объем валидационных исследований зависит от конкретного исполнения программного обеспечения в соответствии с требованиями заказчика. В частности, от числа одновременно управляемых ферментеров, которых может быть от 1 до 16, конфигурации программы, числа персональных компьютеров, используемых в сети, организационной иерархии пользователей и др.

При выполнении валидации программного обеспечения заполняются валидационные протоколы и оформляется отчет по валидации.

Уровень четвертый. Тесты SAT

Четвертым уровнем валидационной поддержки являются квалификационные испытания, выполняемые специалистами фирмы SBBIS на производственной площадке заказчика. Они называются On Site Acceptance Test (SAT) и проводятся после доставки оборудования заказчику, завершения его монтажа и подключения к технологическим средам.

Есть два варианта проведения тестов SAT. По первому варианту они проводятся без предварительного проведения тестов FAT. В этом случае квалификацию IQ/OQ проводит группа немецких специалистов, которая специально выезжает к заказчику для выполнения тестов SAT. План тестов SAT полностью повторяет тесты FAT, перечисленные выше.

По второму варианту, сначала проводятся тесты FAT на заводе фирмы в Германии. Затем оборудование упаковывается и транспортируется на предприятие заказчика. После проведения монтажных и пусконаладочных работ проводятся тесты SAT. Они выполняются только по тем позициям, на которые могла оказать влияние частичная разборка и транспортировка оборудования. Обычно квалификация проводится по второму варианту. Первый вариант используется только при реализации очень крупных проектов, выполняемых немецкой фирмой под ключ.

Практика оптимизации затрат на валидацию

Валидация является сложным, длительным и дорогостоящим процессом. Это же относится и к квалификации технологического оборудования. Надлежащая организация проведения этих работ требует привлечения высококвалифицированных специалистов, а также дорогостоящего приборного и аппаратурного оснащения. Разработка валидационной и квалификационной документации предполагает детальное знание процессов и используемого оборудования. Заполнение валидационных протоколовтребуется осуществлять в соответствии с международной практикой оформления валидационной документации. Вышеперечисленные обстоятельства могут поставить в тупик службы валидации фармацевтических предприятий. В этих условиях возникает задача поиска решения, которое позволило бы решить проблему валидации быстро и с наименьшими затратами.

Мировая практика выработала такое решение. Оно состоит в приобретении квалификационной документации и в оплате квалификационных тестов в объеме IQ/OQ при закупках фармацевтического оборудования. Для оптимизации затрат квалификацию оборудования следует проводить в форме тестов FAT. В этом случае заказчик получает не только полностью квалифицированное оборудование с полным пакетом документации, но и разнообразные ноу-хау, как в области валидации, так и ведения документации в соответствии с правилами GMP.

В частности, фирма SBBIS предоставляет перечисленный выше пакет документации, включая базовую документацию, СОПы квалификационных тестов, протоколы и отчеты по квалификации. Оформленные квалификационные протоколы в полной мере раскрывают международные правила оформления документации по GMP. Однако этим не исчерпываются все получаемые преимущества. Немецкая фирма предлагает бесплатное двухнедельное обучение персонала заказчика проведению квалификационных испытаний. Обучение проводится на заводе в Германии во время выполнения тестов FAT. При этом специалисты фармацевтических предприятий обучаются тому, как проводятся испытания, с помощью каких приборов и оборудования, как и по каким правилам, оформляются квалификационные протоколы и отчеты. В последующем полученные знания используются при квалификационных испытаниях во время проведения ревалидации на предприятии заказчика.

Используя то обстоятельство, что немецкая фирма поставляет свое оборудование ведущим биофармацевтическим компаниям мира, она организует для специалистов заказчика посещение этих производств. При этом имеется хорошая возможность на практике познакомиться с современным аппаратурно-технологическим оформлением лучших зарубежных предприятий. По заявкам заказчиков организуются также стажировки специалистов на этих предприятиях.

Используя вышеперечисленные услуги, потребитель получает прекрасную возможность оптимизировать затраты как времени, так и финансовых средств на решение задачи соответствия современным требованиям GMP.

Попов А.Ю — ООО «Эй Пи Интернэйшнл»
За более подробной информацией можно обращаться к автору по адресу:
alex.popov2004@mail.ru
Тел. (495) 434-7755
www.biofermenter.ru

Литература

1. ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).
2. EC guide to good manufacturing practice for medicinal products /comp. and ed. By Gert a Autenhoff – 4 rev. ed. Aulendorf ECV – Editio-Centor-Verl., 2002.
3. Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, US FDA, September 2004.
4. Попов А.Ю. Валидация – что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», ? 3 , 2003, с.34-37.
5. Sharp J., Validation – How Much is Required? PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol.49, No. 3, /May-June/, 1995.
6. Motzkau P. and Okhio L. Validation. The importance of Vendor Validation Services: Experience and Economics. Bio-Process International, Vol.3, No. 9, 2005.

«Чистые помещения и технологические среды»

проведение валидации

Одним из требований при установке нового оборудования на фармацевтических предприятиях является валидация этого оборудования. В зависимости от установленного порядка проведения процесса валидации и варификации выносится решение о необходимости их проведения. Как правило, валидация (аттестация) оборудования необходима для машин, работа которых напрямую может повлиять на качественные характеристики продукта. Так, например, при производстве лекарств валидация должна быть провоизведена для миксера или таблеточного пресса (и т.п.) так как они находятся в непосредственном контакте с веществом лекарства и нарушения в работе оборудования могут привести к изменению свойств лекарства (неправильная пропорция веществ, неправильная общая масса, возможные загрязнения). Машины для групповой упаковки продукта в термоусадочную плёнку собирают уже закрытые контейнеры и не влияют на содержимое контейнеров.

Процесс валидации – дорогостоящее мероприятие, поэтому компания самостоятельно принимает решение о том, надо-ли для данного оборудования проводить полную валидацию или достаточно только тестирования при установке. В соответствии с Правилами GMP, производители должны четко определить, какую работу по валидации необходимо провести, чтобы в каждом конкретном случае доказать соответствие критических процессов заданным требованиям. Для определения области проведения и объема валидации необходимо использовать подход, основанный на оценке рисков. Я сталкивался с обоими ситуациями: когда компании решали проводить валидацию на нашем оборудовании или же считали это ненужным. Autopack (Автопак) по требованию заказчика предоставляет пакет необходимой документации для валидации (аттестации).

Что же такое валидация и верификация?

Стандарт ИСО 9000:2000 (ISO 9000:2000) даёт определение как:

«Верификация — подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что установленные требования были выполнены». Если образно, то верификация — это процедура сопоставления того, что сделано (или еще пока делается), с тем, что было задумано (предписано) сделать, т.е. сопоставление законченного или промежуточного результата с входными требованиями — «взгляд назад». Дословный перевод с английского:

verification = 1) контроль, проверка; Syn: check , examination 2) а) удостоверение, подтверждение ( предсказания, сомнения ) б) подтверждение под присягой 3) засвидетельствование

«Валидация — подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены». Образно говоря, валидация — это процедура сопоставления того, что задумано сделать (или еще пока делается), с тем, что необходимо потребителю для конкретного применения, т.е. сопоставление планируемого или промежуточного результата деятельности с текущими выходными требованиями — «взгляд вперед». Дословный перевод с английского:

validation = 1) ратификация, утверждение Syn: ratification 2) легализация; признание законной силы, придание юридической силы

Верификация является инструментом валидации, её частью.

Для признания законной силы, придания юридической силы = для валидации — необходимо подтверждение того, что на разных стадиях данный процесс выполняет необходимые требования (путём верификации). Типичный пример верификации – это испытание оборудования: имея на руках необходимые требования для машины мы сличаем их с тем, что делает машина в той или иной ситуации. Результатом верификации (сличения, тестирования) является вывод о том подходит-ли данная машина для выполнения необходимой работы.

“Отечественным практикам более привычно действие, называемое теперь верификацией. В плановой экономике было главным, чтобы продукция (готовое изделие или проект) отвечала плану, заказу или иным заданным документированным требованиям. Насколько готовая продукция подойдет для конечного потребителя, предприятие не сильно заботило. По его мнению, это проблема заказчика: «Что вы заказали, то мы и сделали. Какие могут быть претензии?! Так что берите и скажите спасибо».

Валидация — действие, более ориентированное на рыночные отношения. Если выпущенная продукция, даже полностью соответствующая первичному заказу, не удовлетворяет потребителя, ваша принципиальная правота ничего кроме убытков вам не даст. По мере исполнения заказа или удовлетворения ранее выявленных потребностей потенциального потребителя необходимо постоянно интересоваться, не поменялись ли потребности конкретного заказчика или неопределенного потребителя (проводя, например, маркетинговые исследования и анализируя их результаты). Если этого не делать, есть риск изготовить невостребованную продукцию и понести не только значительные экономические потери, но и подорвать свою репутацию”(“КАК СОКРАТИТЬ ОБЪЕМ ДОКУМЕНТАЦИИ СМК”, Е. Филатов).

В разделах стандарта ИСО9001:2000 (ISO9001:2000), разделы п.7.3.5, 7.3.6 и 7.5.2 даётся такое пояснение:

«7.3.5. Верификация проекта и разработки. Верификация должна осуществляться в соответствии с запланированными мероприятиями (п. 7.3.1), чтобы удостовериться, что выходные данные проектирования и разработки соответствуют входным требованиям:».

«7.3.6. Валидация проекта и разработки. Валидация проекта и разработки должна осуществляться в соответствии с запланированными мероприятиями (п. 7.3.1), чтобы удостовериться, что полученная в результате продукция соответствует требованиям к установленному или предполагаемому использованию, если оно известно. Где это практически целесообразно, валидация должна быть завершена до поставки или применения продукции:».

«7.5.2. Валидация процессов производства и обслуживания. Организация должна подтверждать все процессы производства и обслуживания, результаты которых нельзя проверить посредством последовательного мониторинга или измерения. К ним относятся все процессы, недостатки которых становятся очевидными только после начала использования продукции или после предоставления услуги. Валидация должна продемонстрировать способность этих процессов достигать запланированных результатов:»

Шаги валидации, документы:

1)Составляетсяглавныйпланвалидации (Validation Master Plan (VMP) = Equipment Validation Plan (EVP) = Equipment Master Validation Plan (EVMP))

2)Подготавливается документ квалификации монтажа и места установки оборудования = InstallationQualification (IQ)

3)Подготавливается документ квалификации функционирования систем оборудования = OperationQualification (OQ)

4)По завершении IQ, OQ может быть произведена PQ = PerformanceQualification = квалификация эксплуатационных характеристик (проверка скорости линии, возможные отклонения параматров работы, качество производимой упаковки при различных скоростях, производительность машины, возможные простои)

5)По результатам квалификаций (IQ/OQ/PQ) издаётся документ FinalReport (FR) –общий рапорт по результатам валидации.

Основными элементами валидации являются:
- оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, в том числе компьютерных систем;
- оценка условий и параметров технологического процесса;
- оценка предела возможного отклонения в ведении процесса;
- оценка методов анализа;
- составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс.

Валидация должна проводиться для:
- каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство;
- существующих процессов производства стерильных лекарственных средств (валидация технологического процесса и оборудования);

Повторная валидация (ревалидация) проводится в случаях:
- изменения нормативной документации на готовое лекарственное средство, сырье, вспомогательные, упаковочные или маркировочные материалы;
- изменения технологической документации;
- замены или ремонта оборудования;

- переоборудования производственных помещений и/или вспомогательных систем (отопительной, вентиляционной, кондиционирования и др.);
- выявления нерегламентированных отклонений при проведении технологического процесса;
- плановой валидации с учетом соответствующих графиков.

Отчет о проведении валидации должен содержать:
- цель;
- исходную информацию;
- сведения о калибровке измерительных средств;
- протоколы полученных результатов по проверке соответствия монтажа, работоспособности оборудования и условий и параметров технологического процесса спецификациям и нормативной документации;
- анализ полученных результатов, предложения и выводы;
- требования по проведению повторной проверки.

Библиография:

1) ГОСТ Р 52249-2004НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ПРАВИЛАПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS (GMP), ГОСТР 52249-2004

2) ОСТ 42-510-98ПРАВИЛА ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (GMP)Москва – 1998

3) МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ. ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВАЛИДАЦИЯ. Основные положения. Москва — 2001

источник — Autopack

Александр В. Александров

Проблемный вопрос 2

Возможные действия с продукцией при выявлении отклонений температурного режима в складских зонах

Продолжение,
начало см. часть 1, часть 3 и часть 4

Красиво заявить о том, что в складской зоне недопустимы отклонения в температурном режиме, – принял установленные диапазоны и держи, – здесь не место техническим сбоям, ошибкам или халатности персонала, неисправности средств измерений, а уж если не удержал – «правильно» зарегистрируй! Тем не менее, на практике нередко случаются отклонения температурного режима. Конечно, любое отклонение требует устранения, тщательного поиска причин его возникновения и эффективное их устранение (т.н. корректирующие и предупреждающие действия).

Но это не решает вопроса, что же делать с самой продукцией, находящейся на хранении? Скорее всего, мнение инспектора будет между критичным «уничтожить» до «ну, если очень дорого, оцените возможный риск и придумайте что-нибудь», а вот мнение менеджеров предприятия вполне прогнозируемо – «А в чем собственно проблема? Использовать, если ОКК не возражает!». В любом случае, решение принимает или, как минимум, оформляет Уполномоченное Лицо, и какое бы ни было решение, оно будет иметь значительную долю неопределенности.

Хотя ситуация с решением не столь безнадежна. Ответы можно найти в пп. 5.65, 6.25, 6.29 и 6.30 GMP-Руководства. Используя методологию управления рисками по качеству (приложение 20 к GMP-Руководству, ICH Q9), к примеру, метод ранжирования и фильтрации рисков, можно предложить вполне приемлемый алгоритм решения. Такой алгоритм представлен 7 основными шагами:

• Подготовительный этап:

1) ранжировать исходное сырье, материалы, полупродукты и готовую продукцию по чувствительности к условиям хранения и перепаду температуры, влажности (см. таблицу 2.1);
2) установить критичность отклонений режима хранения, зависящую от величины перепада температуры, резкости и продолжительности;
3) составить матрицу принятия решений (см. Рис. 2.1);

• Действия при выявлении отклонений:

4) выбор решения, используя матрицу принятия решений;
5) принятие решения с программой необходимых действий;
6) мониторинг правильности (достаточности) принятых решений;
7) оценка необходимости внесения постоянных изменений.

Ранжирование объектов хранения (шаг 1)

Составляется полный перечень веществ и продуктов, подлежащих хранению. С помощью матрицы ранжирования рисков (пример для исходного сырья см. Таблицу 2.1), каждому объекту рассмотрения присваивается соответствующий ранг (А, В или С).

Критичность сырья определяется тем, насколько критично изменение его показателей способно повлиять на качество (включая безопасность и эффективность) готового лекарственного препарата. Логику составления матрицы ранжирования оставим для других публикаций, однако, хотелось бы обратить внимание на следующие особенности различных категорий объектов хранения (особенно исходного сырья):

• как правило, понижение температуры не критично для кристаллических веществ, жиров, твердых лекарственных форм;
• при пониженных температурах в маслах может выпадать осадок, что потенциально улучшает их характеристики (очистка);
• даже при незначительном повышении температуры, ферменты теряют в активности, однако потенциально это не влияет на качество готового препарата (если при использовании субстанции провести факторизацию) и т.п.

На практике целесообразно выделить группу исключений, по которым при принятии решений учитываются специфические свойства и конкретика ситуации.

Определение критичности отклонений (шаг 2)

Если исходить из норм европейских документов по изучению стабильности (ICH Q1), приемлемым условием хранения большинства ЛС является средняя кинетическая температура 25±2°С и относительная влажность 60±5%. Конечно, можно поразмышлять на тему адекватности установленных отечественных режимов хранения лекарственных препаратов, например режим 15–25°С – почему не 13–23°С, или 17–27°С? Тем не менее, диапазоны регламентированы национальными фармакопеями (например, ДФУ 1 изд., ГФ ХІІ изд. и т.п.) и не являются предметом данного рассмотрения.

Далее, важно оценить влияние резкого перепада температуры и его продолжительность. Согласно ICH Q1 превышение температуры более чем на 2°С и влажности свыше 5% требует внимания, а перепад температуры более чем на 15°С является критическим. При этом целесообразно обратить внимание на тип упаковки объектов хранения. Ведь в реальных условиях, например, при перепаде температуры на 5°С, может потребоваться не менее суток для равномерного распределения температуры по помещению и его объектам (т.е. можно предположить, что потенциальное воздействие такого перепада на продукт начнется только через 1–2 дня после возникновения), хотя такой подход нельзя использовать по режиму «холодовой цепочки» (ниже +8°С). Да и непосредственно при изучении стабильности кратковременные резкие колебания принимаются как неизбежные. Всегда должна быть доля здравого смысла. Подобный вопрос требует тщательности и экспертной оценки.

Устанавливая критерии приемлемости для отклонений по влажности, стоит обратить внимание на тот факт, что, как правило, повышение температуры ведет к понижению влажности, понижение температуры, соответственно, наоборот. При этом повышенная влажность (свыше 75%) в целом не критична для препаратов, помещенных в герметичную упаковку, назначением которой является препятствование потери воды (растворы, суспензии). В свою очередь – пониженная влажность (10–20%) может отрицательно влиять на препараты, помещенные в полупроницаемую упаковку (растворы в полимерных контейнерах, назальные капли) и т.п. А на этапе принятия решений (шаг 4) по влиянию влажности на продукт стоит обращать внимание на наличие «потенциально негерметичных» контейнеров, т.е. контейнеров, вскрытых при входном контроле.

При установлении критичности отклонений целесообразно использовать результаты текущего мониторинга стабильности отдельных веществ и полупродуктов в ходе производственного процесса (согласно пп. 6.23–6.33 GMP).

Составление матрицы принятия решений (шаг 3)

Матрица составляется при участии экспертов различных структурных подразделений компании, иногда целесообразно привлекать внешних экспертов. Характер матрицы во многом зависит от принятого режима хранения. На рис. 2.1 представлен пример матрицы при оценке отклонений по режиму хранения 15–25°С. При этом, для других режимов матрица может иметь болеекритический характер.

Под согласованной программой действий (СПД) может подразумеваться:

• Для исходного сырья:

- повторное тестирование ОКК по всем показателям спецификации;
- усиление степени контроля продукции, произведенной с использованием такого сырья;
- уменьшение периода, на протяжении которого возможно использование в производстве, и т.п.

• Для готовой продукции:

- включение образцов серии в текущую программу мониторинга стабильности;
- усиление степени контроля при отборе проб для испытаний;
- организационные мероприятия по ускорению реализации серии лекарственного препарата
и т.п.

Коды СПД-1, СПД-2 и СПД-3 устанавливают комплекс действий, исходя из критичности выявленного отклонения.

Рис. 2.1. Матрица принятия решений о действиях с продукцией при выявлении нарушений температурного режима

Принятие решения по отклонению (шаг 4–5)

Если продукт, учитывая его категорию и величину потенциального риска, находится в красной зоне, он без вариантов подлежит уничтожению, сколько бы это не стоило. В особенности это относится к возвращенной продукции – с учетом п. 5.65 GMP-Руководства: «Продукция, возвращенная с рынка, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям». При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных требований хранения и время, прошедшее со дня выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции, ее повторное использование или повторный выпуск (в том числе, переупаковка!) недопустимы.

Оранжевая и желтая зоны предполагают потенциальную возможность применения объектов хранения в дальнейшем, однако требуют тщательной оценки рисков, связанных с качеством. Голубая зона предполагает, что отклонение потенциально не оказывает влияния на качество объекта хранения, а программа СПД-3 подразумевает обсуждение целесообразности повторного контроля.

Для повышения уверенности в принимаемых решениях целесообразно использовать автоматизированные системы мониторинга и логгеры.

Мониторинг правильности (достаточности) принятых решений (шаг 6)

Предполагается отслеживание хода выполнения программы действий (СПД), принятие оперативных коррекций, а также включение всех отклонений и предпринятых по ним решениях в Обзор качества для накопления знаний. Наличие позитивного опыта в последующем способно значительно уменьшить неопределенность принимаемых решений.

Оценка необходимости внесения постоянных изменений (шаг 7)

Предполагается оценка (как правило, при Обзоре качества) необходимости модернизации мест хранения, работа с поставщиками по изменению упаковки, возможно изменение непосредственно критериев и матриц принятия решений (шаги 1–6) и т.п.

Заключение

Конечно же, мнение, представленное в данной статье, не является единственным. А любые решения по внедрению рекомендаций из статьи требуют тщательной оценки возможных последствий для конкретного фармацевтического предприятия.

Продолжение, часть 3

«Промышленное обозрение», февраль №3 (14) 2009
PDF версия статьи

Александр В. Александров

Искренне надеемся, что наши соображения помогут инспекторам в оценке производителей лекарственных средств (ЛС), а производителям – в понимании инспекторов. Мы не претендуем на мнение «конечной инстанции», но и не боимся высказывать свою точку зрения.

Продолжение,
начало см. часть 2, часть 3 и часть 4

Александр В. Александров, генеральный директор международной аутсорсинговой компании «Виалек», сертифицированный аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

На наш взгляд, пришло время рассматривать вопросы GMP, которые вызывают неоднозначные трактовки. Актуальность тематики повышается еще и из-за отсутствия на постсоветском пространстве GMP инспекторов с европейским уровнем компетентности, а также профессиональных организаций, имеющих желание принимать на себя стандартизацию проблемных вопросов.

Проблемный вопрос 1

Возможность производства антибиотиков совместно с другими лекарственными препаратами

Вопрос производства антибиотиков на общих площадях фармацевтических компаний уже многие годы вызывает озабоченность, и, тем не
менее, до сих пор проблематичен. Во многом наша позиция, представленная по данному вопросу, основана на позиции инспекторов FDA США.

При приеме антибиотиков у 3–12% пациентов отмечается развитие аллергических реакций. На практике возможность совместного производства конкретного антибиотика определяется его сенсибилизирующей способностью. Память на сенсибилизирующие вещества попадает в клетки организма, аллергии могут развиваться и передаваться через кровь к другим людям (при переливании крови, беременности). Именно отсюда и имеем всю серьезность отношения к антибиотикам.

Общеизвестно требование в отношении раздельного производства пенициллинов от других групп лекарственных препаратов (пп. 3.6, 5.19 GMP).
И действительно, наиболее критичной группой антибиотиков в отношении совместного производства с другими лекарственными препаратами (на одном участке) являются ?-лактамы. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм для всех ?-лактамов (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы и монолактамы), а также перекрестную аллергию — от сыпи до анафилактического шока. Известны случаи, когда цефалоспорины вызывали анафилактический шок у пациентов, восприимчивых к пенициллину, а также ситуации, когда у пациентов не восприимчивых к пенициллину возникали аллергические реакции на цефалоспорины.

В связи с этим, производство пенициллинов необходимо физически отделять от производства цефалоспоринов, и, соответственно, обе группы – от всех других лекарственных препаратов, хотя это и не является прямым нормативным требованием. При этом, FDA, допуская возможность проведения реконструкции участка, на котором производились ?-лактамы, для производства других групп ЛС, отмечает, что на данный момент не известны компании, которые смогли бы подтвердить успешность процедур дезактивации.
Производство ?-лактамов в отдельных зонах предполагает полное физическое разделение оборудования, персонала и наличие отдельной системы воздухоподготовки. Персонал ?-лактамных участков не может иметь доступа в иные производственные зоны. Действия по предупреждению контаминации следует тщательно регламентировать и подтверждать их достаточность при самоинспекции (п. 5.20 GMP). К потенциальной опасности относят наличие неконтролируемого потока сырья, оборудования, инвентаря и персонала. При этом речь не идет о выносе подобного производства в отдельные здания. Однако, единая зона отбора проб сырья, наличие объединенных бытовых помещений и комнат приема пищи уже может трактоваться как наличие потенциальной опасности.

Столь строгое требование объясняется тем, что очистка, при переходе на другой препарат, не включает в себя все без исключения элементы системы воздухоподготовки (трубопроводы, фильтры, основные рабочие блоки и т.п.). А подтверждение качества очистки требует адекватного отбора проб (в том числе, из воздуховодов) на остаточные количества антибиотиков. При этом, сама система воздухоподготовки по всей длине может иметь неровные поверхности, щели, которые позволяют неравномерно! накапливаться частицам антибиотиков в различных местах системы. По этой причине любой план отбора проб при очистке (смывы, воздух), может быть не репрезентативным по уровню контаминации. По данным FDA, не известны случаи успешной валидации очистки после пенициллинового производства. Более того, в практике мировых компаний известны ситуации, когда остатки ?-лактамов выявлялись через 6–8 мес. после последней производственной операции с подобным препаратом.

Следует обратить внимание на тот факт, что в соответствии с cGMP FDA (21CFR 211.176), при существовании потенциальной опасности перекрестной контаминации, необходимо проводить тестирование всех серий любого ЛС на наличие следов ?-лактамов. И соответственно,
при обнаружении (свыше 0,006 ppm по пенициллину) – отказывать в разрешении на выпуск серии ЛС, независимо от других результатов.
По другим группам антибиотиков (макролиды, левомицетины, тетрациклины, аминогликозиды и др.) прямые запрещающие требования отсутствуют. Однако, в последнее время отмечаются некоторые опасения в отношении макролидов (кларитромицин, эритромицин, азитромицин и рокситромицин), которые проявляют стойкость к разрушению, и, соответственно, существуют сложности в очистке технологического оборудования. Потребность в отделении производства макролидов от других ЛС – вопрос достаточно сложный, ведь если подходить с позиции сенсибилизирующих свойств, то ситуация не столь определенная, как с ?-лактамами. По различным данным аллергические реакции при приеме рокситромицина проявляются у 4–5% пациентов, азитромицина – 6%, кларитромицина и эритромицина – до 24% соответственно, и при этом макролиды способны потенцировать действия различных лекарственных препаратов. На наш взгляд, как минимум, целесообразно отказаться от рециркуляции в системе воздухоподготовки при наличии макролидов в совместном производстве с другими лекарственными препаратами.

Регуляторные органы различных стран, как правило, подходят к данному вопросу индивидуально.  К примеру, GMP Бразилии устанавливает требование отделенного от других ЛС производства в отношении любых антибиотиков.

Решение по производству антибиотиков в ситуации неопределенности – это вопрос выбора руководителей предприятия. С одной стороны достаточно успешный маркетинговый ход, с другой – предприятию может быть отказано в выдаче лицензии на производство других категорий ЛС из-за наличия риска перекрестной контаминации и возможных серьезных последствий для пациентов. Так, основанием для отказа в выдаче лицензии на производство, или же, наоборот, в регистрации как минимум ?-лактамов могут быть пп. 3.1, 3.6, 5.9, 5.10, 5.18 и 5.19 GMP-Руководства ЕС.

Продолжение, часть 2

«Промышленное обозрение», февраль №3 (14) 2009
PDF версия статьи

Схематично структура системы управления изменениями представлена на рис. 1. Условно в системе управления изменениями мы рекомендуем выделять 9 основных элементов. При этом, если внимательно посмотреть на эти элементы, они в целом совпадают с элементами системы управления корректирующими и предупреждающими действиями (САРА). Всю систему необходимо детально описать в документе системы качества (СТП, СОП и т.п.).

Рисунок 1. Общая схема управления изменениями в компании

Формализация изменения

Степень формализации работ, связанных с изменением, зависит от классификации изменения и величины риска, связанного с таким изменением. Критические и умеренные изменения требуют четкой формализации в виде согласованных форм протоколов (бланков). Что касается незначительных изменений, на наш взгляд, строгая формализация, наоборот, здесь может навредить, и в результате привести к увеличению количества скрытых изменений.
И основная проблема в том, что очень важно четко прописать, какие изменения относят к незначительным, чтобы исключить соблазн «умельцев» к классификации изменений как незначительных по принципу «Я чего, я же только как лучше хотел?!»

При этом ООК необходимо обеспечить регистрацию любых изменений в едином каталоге регистрации изменений.

Первичная оценка ситуации

При первичной оценке целесообразно оценить необходимость оперативных действий и механизма прохождения изменения. На характер рассмотрения изменений влияет степень детализации затрагиваемых работ (процессов) в документах системы качества. Как правило, первичная оценка проводится ООК, но для незначительных изменений целесообразно передать это право владельцам процессов системы качества и даже непосредственно руководителям структурных подразделений, обменяв такое делегирование на четкую и структурированную отчетность.

При первичной оценке необходимо определить, имеет ли изменение стандартную схему решения, т.е. существует ли подготовленный план внедрения. Если «да», это значительно ускоряет процедуру согласования изменений. Экспертной команде достаточно один раз сформулировать ход внедрения таких изменений (с учетом оцененных рисков), и в дальнейшем они будут строго выполняться. При поддержании системы управления изменениями, одной из основных задач ООК как раз и будет отработка как можно большего числа стандартных решений по вероятным изменениям, наполнение «портфеля изменений» с учетом накопленного опыта. Куда проще иметь стандартный план внедрения и оперативно принимать решения о целесообразности и сроках внедрения изменения, исходя из текущего финансового состояния.

При этом считается, что система управления изменениями не применима в ситуациях, когда выполняются стандартные действия по отношению к оборудованию и вспомогательным системам при проведении технического обслуживания и планово-предупредительных ремонтов, например, замена идентичных частей лабораторного оборудования, замена идентичных фильтров на трубопроводах и т.п.

Оценка целесообразности внедрения

Оценку целесообразности рекомендуется проводить в составе экспертной группы, например, валидационной комиссии. При необходимости ООК определяет состав группы из числа заранее одобренных экспертов из различных структурных подразделений, или же сразу выносит на анализ со стороны высшего руководства. Задача экспертной группы – провести всестороннюю оценку предложенного изменения, а также (при необходимости) согласовать изменение с различными структурными подразделениями.

Данный этап целесообразно проводить дважды, – после первичной оценки, т.е. перспективно, и уже после оценки рисков и/или согласования бюджета (ретроспективно). Нужно понять, есть ли возможность, подходящий ли сейчас момент для изменения, насколько необходимы эти изменения. На этом этапе возможен запрос дополнительных данных.

Другой стороной является наличие достаточных ресурсов. Совет дать легко. Сказать и даже красиво обосновать свое предложение абсолютно не трудно, но деньги в случае чего теряет не работник, а собственник, на которого он работает. Особенно это характерно для инженерной службы. Например, главный механик вносит предложение о заказе фильтров для установки псевдоожиженного слоя не у производителя оборудования, а пошив фильтры самостоятельно. Перспектива налицо, значительная экономия финансовых ресурсов, генеральный директор просто в восторге. Но, если посмотреть на это с позиции GMP, необходимо, как минимум, обеспечить подбор идентичной ткани (учитывая размер частиц смеси по продуктам), доказать ее идентичность, подтвердить компетентность швеи, доказать идентичность сшитого фильтра, возможно, провести реквалификацию функционирования (PQ) и даже ревалидацию технологических процессов. Нет, это не означает, что от такой идеи необходимо отказаться, это означает, что необходимо детально сопоставить варианты.

Оценка рисков, связанных с изменением

Может проводиться той же экспертной группой, которая определяет целесообразность, но иногда может потребоваться и другой состав экспертов. Опять же, исходя из характера незначительных изменений при оценке рисков и принятии решения о целесообразности его внедрения, допускается единоличное решение ответственного руководителя о необходимых действиях.

Подготовка плана внедрения

Подготовка плана внедрения изменения осуществляется по результатам предыдущих этапов – оценки рисков и оценки целесообразности. При этом учитываются все необходимые  требования GMP.

Возьмем ту же инженерную службу: при установке новой единицы оборудования потребовалось передвинуть упаковочную линию на 45 см, как минимум план внедрения изменения должен включать обучение персонала, который будет проводить работы, а также этапы реквалификации IQ, OQ и при необходимости PQ.

Или же, меняя производителя АФИ мы должны обеспечить как минимум: подтверждение соответствия нового АФИ (соответствие спецификации, изучение профиля растворения и т.п.), ревалидацию технологического процесса, изучение стабильности препарата, официальное утверждение изменения в государственных структурах, возможно ревалидацию аналитических методик и аудит производителя.

Согласование бюджета на внедрение

Зачастую внедрение одобренного изменения означает привлечение дополнительных людских и/или финансовых ресурсов предприятия. Поэтому есть потребность создать условия  согласования финансовых и коммерческих вопросов с руководством предприятия и финансовой службой. На практике методология прогнозирования бюджета на изменение требует отдельного обучения специалистов, особенно если изменение требует официальной процедуры в уполномоченных органах. К реализации плана внедрения разумно приступать только в ситуации, когда есть добрая воля и достаточные ресурсы на изменение. Иначе
можем получить обратный эффект.

Реализация плана внедрения

На данном этапе реализуются все запланированные мероприятия по внедрению изменения и осуществляется оперативный контроль за ходом внедрения изменения. При необходимости осуществляются требуемые коррективы.

Мониторинг обратной связи

На этапе планирования изменения необходимо предусматривать действия по мониторингу, например, ретроспектива во времени, данные по мониторингу процессов и качества продуктов, которые показывают текущую ситуацию. И конечно же, все изменения, которые потенциально могут повлиять на качество, необходимо отображать в периодическом Обзоре качества по каждому лекарственному препарату.

Документальное закрытие изменения

Под документальным закрытием подразумевается документальное подтверждение выполнения плана внедрения, получения ожидаемого эффекта и отсутствия негативных последствий, связанных с изменением. Для этого необходимо обеспечить хранение всей документации, собранной и подготовленной при рассмотрении и внедрении изменения. На наш взгляд, хранить документацию по изменению целесообразно в досье на объект изменений, например, в регистрационном досье на лекарственный препарат, досье на прибор, единицу технологического оборудования и т.п.

При этом, даже если предложение по изменению было отклонено на этапе предварительной оценки, или оценки целесообразности, необходимо сохранять информацию по нему. Завтра может измениться ситуация, и работа, проведенная раннее на предварительных этапах, будет очень кстати.

Проблемы при внедрении системы управления изменениями

Основные проблемы, с которыми мы сталкиваемся при внедрении системы, можно выразить следующим образом:

• сопротивление персонала, в особенности персонала инженерной службы;
• отсутствие документированного опыта работы с оборудованием, инженерными системами, лекарственными препаратами и т.п.;
• непонимание руководителями, да и чиновниками, сущности системы, ее назначения, серьезности и возможностей. Честное слово, иногда легче головой пробить каменную стену, чем упереться в мягкий и упругий живот управленца, который выступает против перемен. Этот живот пробить намного сложнее;
• постоянные поиски одной и той же информации, никто не знает «кто что знает», прошлый опыт компании никак не учитывается, поэтому все наступают на одни и те же грабли;
• работники плохо ориентируются в системе, не понимают и поэтому не хотят ее использовать;
• стремление службы качества к чрезмерному формализму и «заорганизованности», что создает общее негативное впечатление у других служб предприятия.

Полученный результат

В первую очередь к результатам внедрения системы управления изменениями можно отнести:

• изменение механизма принятия управленческих решений в компании с позиции оценки целесообразности, потенциальных рисков и наличия ресурсов;
• значительное упрощение работ при подготовке Обзора качества препаратов;
• накопление знаний в отношении процессов и продукции, предотвращение «утечки» опыта;
• повышение мобильности компании, ее способности к переменам: быстро передать, чтобы быстро применить;
• получение гарантии поддержания качества процессов и продукции.

Очевидно, что описанные выше элементы вызовут поток различных мнений. И это вполне разумно, нет одинаковых систем качества и нет единого отношения к ее элементам. И, если Вы заинтересованы в построении действующей! системы управления изменениями, команда компании «Виалек» готова активно помочь Вам в этом!

«Промышленное обозрение», февраль №1 (12) 2009

Александр В. Александров

Александр В. Александров, генеральный директор международной аутсорсинговой компании «Виалек», сертифицированный аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

Если перефразировать Джека Траута, изменения можно сравнить с поворотом авиалайнера. Прежде чем что-нибудь произойдет, он успеет пролететь три километра. И если повернуть не в ту сторону, возврат на прежний курс отнимет еще больше времени. В данной статье мы хотели бы поделиться нашим опытом внедрения системы управления изменениями в одной из российских биотехнологических компаний

Любые инновации, совершенствования деятельности фармацевтической компании, результаты мониторинга процессов и контроля качества продуктов, а также корректирующие и предупреждающие действия неизбежно! ведут к изменениям. Нет смысла бежать от изменений, и если Вы заявляете, что у Вас нет изменений, на практике это означает только одно – Вы просто ими не управляете. Для надлежащей оценки, одобрения и внедрения любых изменений требуется иметь эффективную систему управления изменениями.

В отечественной практике, где к изменениям принято относиться достаточно просто, внедрение такой системы становится еще более актуальным. Ведь каждый местный «Кулибин» действует только из лучших побуждений: «Ну, ведь стало намного лучше!?», или обратная история: «Ну и что тут такого. Ну поменяли смазку, ну заменили режимы эксплуатации системы, работает же!?» При этом даже не задумываясь о том, что, как минимум, это может повлечь за собой реквалификацию (IQ, OQ или даже PQ), ревалидацию очистки или валидацию технологического процесса, что все усилия предприятия могут быть сведены на нет одним необдуманным «улучшением».

Сегодня система управления изменениями больше известна под термином «контроль изменений (change control)», заявленным в 15-ом Приложении «Квалификация и Валидация» к Руководству GMP, согласно которому требуется наличие документированной процедуры на внесение изменений, влияющих на качество препаратов или воспроизводимость процесса. При этом все изменения должны быть обоснованы, документально оформлены и утверждены, включая оценку необходимости проведения ревалидации. С появлением документа ICH Q10 система управления изменениями отнесена к ключевым элементам

фармацевтической системы качества. Эта система обеспечивает своевременность и эффективность непрерывного совершенствования деятельности, в тоже время давая высокую степень уверенности в отсутствии незапланированных последствий изменений.

На протяжении 2008 года нашей команде удалось создать и даже автоматизировать систему управления изменениями на нескольких фармацевтических компаниях Украины и России. В такой работе очень важно не перегнуть с формализацией системы, она должна быть гибкой, оперативной и понятной персоналу. В противном случае, система будет, но совсем неэффективной и вряд ли оправдает затраты на ее поддержание.

Объекты изменений

Важно понимать, что система управления изменениями распространяется, как минимум, на следующие объекты изменений:

• сырье и материалы;
• технические средства (помещения, оборудование, инженерные и компьютеризированные системы);
• технологические среды (вода, сжатый воздух, чистый пар, воздух производственных помещений и т.п.);
• методы очистки;
• методики контроля качества;
• ход и/или параметры технологических процессов;
• непосредственно сам лекарственный препарат (состав, размер серии, спецификация);
• ход и показатели процессов системы качества;
• компетентность персонала.

Изменяться может все – показатели, критерии приемлемости, поставщики, степень и/или периодичность контроля. Очень важно четко идентифицировать все возможные изменения и установить механизм их рассмотрения.

Для поддержания оперативного управления изменениями нами был предложен вариант автоматизации портфеля изменений, состоящий из детальных характеристик типовых изменений и отдельных карточек по каждому заявляемому в компании изменению. Информация в таком портфеле включает:

• объекты изменения;
• классификационный код изменения (АВСDЕ);
• инициаторов изменения (предполагаемые, существующие);
• кто информируется, в какой форме информируется?
• стандартный план внедрения изменения, включая расчетный срок на полное внедрение;
• условия принятия решений, а также уровень такого решения и т.д.

Классификация изменений

В ходе работы мы пришли к классификации изменений в компании по следующим принципам:

По характеру [A]:

• выявленные:

- скрытые (при проверках, самоинспекциях, внешних аудитах и т.п.);

- оперативно задокументированные (например, при отклонениях);

• предложенные:

- по устранению причин несоответствий (включая корректирующие и предупреждающие действия (САРА));

- для улучшений.

По степени воздействия [B]:

• критические;
• умеренные;
• незначительные.

По официальному статусу [C]:

• внутренние;
• требующие официального уведомления регулирующих органов;

- типа I (IA, IB);

- типа II;

- требующие новой регистрации.

По временному фактору [D]:

• постоянные;
• временные.

По согласованности действий [E]:

• программируемые (наличие согласованного плана внедрения);
• непрограммируемые.

Классификация изменений может изменяться в зависимости от накопленного опыта, степени детализации и основана на величине потенциального риска, который количественно оценивается с помощью инструментов управления рисками по качеству (см. Приложение 20 к Руководству GMP)(см. Таблицу 1).

При этом обращаем внимание, что временные изменения не могут быть незначительными.

Схема кодирования изменений

Для обеспечения четкой прослеживаемости и возможности оперативного управления предложена следующая схема кодирования изменений (см. Таблицу 2).

Кодирование всех изменений целесообразно передать Отделу обеспечения качества (ООК). На первом этапе важно обеспечить, чтобы инициатор изменения оказывал помощь ООК в классификации изменений. Иногда, в ситуации когда невозможно присвоить четкий код изменению, целесообразно проводить совещания экспертов (рабочих групп).

«Промышленное обозрение», февраль №1 (12) 2009

fda

Квалификация эксплуатации (Performance Qualification — PQ)

PQ является вторым элементом стадии квалификации технологического процесса и проводится на стадии его внедрения в промышленное (коммерческое) производство. PQ выполняется в реальных производственных помещениях, на реальном технологическом оборудовании и с реальными системами технологических сред (каждые из которых предварительно квалифицированы), с персоналом, обученным вести производственный процесс, с использованием реальных процедур управления производственным процессом, а также с использованием реального сырья и материалов для того, чтобы произвести коммерческие партии готовой продукции. Успешное выполнение PQ должно подтвердить правильность определения технологического пространства процесса (Design Space) и продемонстрировать, что промышленный производственный процесс проводится так, как ожидалось.

Успешное выполнение PQ показывает, что достигнут важный пункт в жизненном цикле продукции, т.к. именно успешное выполнение PQ является обязательным условием для начала промышленного производства и коммерческой реализации продукта. Принятие решения о начале коммерческой реализации продукции следует делать на основе данных, полученных при производстве промышленных партий. Данные, полученные на стадиях лабораторных и пилотных исследований, могут дать дополнительное обоснование для принятия такого решения. При принятии решений учитывается общий уровень знаний о процессе, имеющийся на предприятии, а также предыдущий опыт производства аналогичной продукции.

Новое руководство настойчиво рекомендует предприятиям использовать статистические методы для получения статистически достоверной информации. Именно применение статистических методов позволяет определить необходимое и достаточное число партий продукции, которое должно быть наработано при проведении PQ для получения статистически достоверной информации, подтверждающей валидированность процесса.

Во многих случаях PQ предполагает использование большего объема отбора проб и проведения большего числа тестов, чем в обычном производстве. Уровни мониторинга процесса и проводимых испытаний должны быть такими, чтобы подтвердить однообразие качества продукта во всей партии. Предполагается, что таким более высоким уровнем тестирования следует сопровождать всю стадию квалификации процесса.

Обращается внимание на то, что если в процессе производства используются материалы с ограниченным сроком действия (например, фильтры или хроматографические сорбенты), то повторное их использование без потери качества продукта, может быть подтверждено соответствующими лабораторными исследованиями. Однако, при выполнении PQ в коммерческом производстве, следует подтвердить установленные сроки годности таких материалов.

Протокол квалификация эксплуатации (Protocol PQ)

Для этой стадии валидации процесса необходимо наличие письменного документа (протокола), который определяет требования к условиям производства, мерам контроля, отбору проб и тестированию, а также ожидаемым результатам. Рекомендуется, чтобы этот документ содержал следующее:

• описание условий производства, включая технологические параметры, их предельные значения и требования к сырью и материалам
• перечень данных, которые собираются при испытаниях, когда и как они оцениваются
• перечень тестов, которые выполняются в процессе производства и критерии приемлемости для каждого значительного этапа производства
• план отбора проб, включая точки отбора проб, число проб, частоту отбора проб для каждой операции. При этом необходимо, чтобы число проб было достаточным, чтобы получить статистически достоверную информацию о качестве продукции как внутри одной партии, так и сравнительную между партиями
• критерий для принятия обоснованного заключения о том, что процесс обеспечивает производство продукции надлежащего качества (этот критерий должен включать описание статистических методов, используемых для оценки всех собранных данных, а также порядок учета и обработки данных о выявленных отклонениях)
• данные о проекте производственных помещений, о квалификации технологического оборудования и систем технологических сред, об обучении персонала и о проверке сырья и материалов
• статус валидации аналитических методов, используемых при измерениях, выполняемых в процессе производства, контроле качества полупродуктов и готовой продукции
• проверку и утверждение соответствующими службами предприятия и отделом контроля качества.

Выполнение работ по протоколу квалификации эксплуатации и составление отчета

Работы по протоколу PQ не начинаются до проверки и утверждения протокола PQ соответствующими отделами и отделом контроля качества. Отклонения от протокола PQ должны быть обоснованы, рассмотрены и утверждены всеми указанными отделами.

Производственный процесс должен выполняться в соответствии с условиями регламента. Партии продукции при PQ следует нарабатывать в нормальных условиях и с тем же производственным персоналом, который будет работать на всех участках производства при коммерческом выпуске продукта. Нормальные производственные условия должны включать в себя технологические среды (такие как, например, сжатый воздух и вода фармацевтического качества), материалы, персонал, качество производственной среды и производственные процедуры.

После выполнения работ по протоколу PQ следует своевременно составить отчет о выполненных работах. В него необходимо включать:

• обсуждение и рассмотрение всех аспектов протокола
• итоговый обзор и анализ собранных данных, как это предписывается протоколом
• оценку любых неожиданных наблюдений и полученных дополнительных данных, которые не были указаны в протоколе
• обзор и обсуждение всех несоответствий производственного процесса (таких как отклонения и расхождение результатов испытаний) или любой другой информации, способной поставить под сомнение валидированность процесса
• детальное описание любых корректирующих действий или изменений, которые необходимо было предпринять в существующих технологических операциях и мерах контроля
• ясное заключение о том, что полученные данные показывают, что процесс отвечает условиям, определенным в протоколе, и что процесс находится в соответствующем состоянии контроля. Это заключение необходимо делать на основании документированных доказательств, для того чтобы получить разрешение на процесс и на реализацию партий продукции, выпущенной при PQ. Если это не достигнуто, то в отчете следует указать, что необходимо сделать, чтобы достичь такого состояния при повторном PQ
• включать данные о проверке и утверждении отчета всеми обозначенными отделами и отделом контроля качества.

Стадия 3. Текущая верификация процесса

Цель третьей стадии валидации процесса — получать постоянное подтверждение того, что процесс остается в состоянии контроля (состоянии вали-дированности) в течение коммерческого производства. Для достижения этой цели следует разработать систему мер для выявления отклонений от процесса. Соответствие требованиям GMP предполагает сбор и анализ информации, которая позволит выявить тенденции, относящиеся к ведению процесса. Этот анализ необходим для своевременного определения того, какие действия следует предпринять, чтобы остановить выход процесса из состояния контроля.

Должна быть разработана система действий по сбору и анализу данных о процессе и продукте. Следует собирать данные о тенденциях, касающихся процесса, а также касающихся качества исходного сырья, полупродуктов и готовой продукции. Эти данные следует статистически обрабатывать для выявления статистически достоверных изменений. Необходимо разработать программу сбора данных о процессе и методику их статистической обработки. Эта методика призвана предохранить от избыточных действий и в тоже время не дать упустить вредные тенденции. Полученная с ее помощью информация должна либо подтверждать стабильность производственного процесса, либо дать своевременный сигнал о необходимости предпринять корректирующие действия, направленные на устранение вредных тенденций.

Такая система действий по сбору и анализу информации о процессе и продукте, призванная либо подтвердить стабильность процесса, либо дать своевременный сигнал о необходимости корректирующих действий в случае появления вредных тенденций и представляет собой текущую верификацию процесса. Эта стадия верификации призвана дать доказательство поддержания процесса в валидированном состоянии в течение всего периода коммерческого производства продукта.

Ремонт и техническое обслуживание помещений, оборудования, калибровка средств измерений, обучение персонала и другие необходимые действия призваны помочь обеспечить стабильность процесса и надлежащее качество готовой продукции.

Заключение

Опубликованное недавно новое руководство FDA по валидации процессов выявило важные тенденции в современном подходе к обеспечению качества фармацевтической продукции:

• валидированность процесса закладывается на стадии его разработки, дорабатывается при его внедрении и проверяется в процессе коммерческого производства
• технологическое пространство процесса (Design Space), являющееся основой для валидации процесса, следует определять с использованием современной методологии анализа рисков, например, системы НАССР
• валидацию процесса также следует проводить с учетом возможных рисков, в частности, в условиях «наихудшего случая».

В целом, новое руководство является последовательным шагом, сделанным FDA в направлении практической реализации нового подхода к cGMP, основанного на анализе рисков.

Попов А.Ю — ООО «Эй Пи Интернэйшнл»
За более подробной информацией можно обращаться к автору по адресу:
alex.popov2004@mail.ru
Тел. (495) 434-7755
www.biofermenter.ru

Литература

1.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices”, November, 2008, Rockville, MD, USA.
2.FDA’s “Pharmaceutical cGMPs for the 21° Century: Risk-Based Approach” Concept Paper, August, 2002, Rockville, MD, USA.
3.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Sterile Drue Products Produced by Aseptic Processing”, September, 2004, Rockville, MD, USA.
4.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development Manufacturing and Quality Assurance”, Pharmaceutical cGMPs, September, 2004, Rockville, MD, USA.
5.FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry, Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Gooo Manufacturing Practice Regulations”, September, 2006, Rockville, MD, USA.
6.Попов А.Ю. Валидация критических процессов и зон, «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2005, с. 22-26.
7.Попов А.Ю. Валидация и квалификация технологического оборудования, «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2006, с. 38-41.
8.Попов А.Ю. Валидация — что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», № 3 , 2003, с. 34-37.
9.ICH Guidance for Industry, Q8A Pharmaceutical Development, May, 2006.
10.ICH Draft Guidance for Industry, Q10 Quality Systems, May, 2007.
11.Amer Gamal, Corrective Action Preventive Action (CAPA): A Risk Mitigating Quality System, Pharmaceutical Engineering, Volume 28, Number 3, May/June 2008, p.66-72.
12.ICH Guidance for Industry, Q9A Quality Risk Management, June, 2006.
13.Попов А.Ю., Мешковский А.П. Система анализа риска (НАССР) как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP), Фарматека, № 4, 2002, стр.62-64.
14.Попов А.Ю. Система анализа рисков, Чистые помещения и технологические среды, № 1, 2004, с. 30-32.

«Чистые помещения и технологические среды»

fda

А.Ю. Попов, ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

Практические рекомендации нового руководства FDA

Новое руководство содержит целый ряд практических рекомендаций. Они касаются последовательных стадий валидации процесса, выполняемых на протяжении всего жизненного цикла фармацевтической продукции.

Согласно современному подходу к обеспечению качества лекарственных препаратов, каждый фармацевтический продукт проходит четыре последовательных стадии жизненного цикла [10]:

1. Разработка продукта и процесса его производства (Product and Process Design)
2. Внедрение продукта и процесса в коммерческое производство (Technology Transfer)
3. Коммерческое производство продукта (Manufacturing)
4. Снятие продукта с производства (Product Descontinuation).

Стадия 1. Разработка фармацевтического продукта и процесса его производства
На первой стадии жизненного цикла производится сбор данных о процессе и достигается его глубокое понимание (Process Knowledge and Understanding). Определяется совокупность оптимальных значений технологических параметров, с помощью которых гарантируется получение продукта заданного качества. С помощью анализа рисков выявляются критические этапы производственного процесса и критические технологические параметры.

Также определяется стратегия управления производственным процессом [Process Control!, которая позволит эффективно и надежно поддерживать технологические параметры в заданной области значений.
Новое руководство рекомендует на этой стадии использовать такие инструменты, как анализ рисков (например, с помощью системы НАССР), а также планирование эксперимента (Design of Experiments - DOE]. С их помощью можно существенно сократить объем и продолжительность исследований, как в лабораторном, так и в полупромышленном (пилотном) масштабе. Более того, они позволяют эффективно выявить изменчивость и взаимозависимость технологических параметров, а также выработать эффективные меры контроля критических этапов процесса.

От разработчиков требуется предоставить многократно проверенные (статистически достоверные) доказательства того, что, несмотря на любые допустимые изменения сырья, материалов, технологических сред (вода, пар, сжатый воздух), качества производственной среды, технологических параметров, персонала и пр., процесс будет гарантированно обеспечивать продукцию надлежащего качества. Для этого разработчику сначала требуется определить:

• а)научно и экспериментально обоснованные количественные и качественные требования (диапазоны допустимых значений) ко всем элементам производственного процесса, соблюдение которых позволит гарантировать выпуск продукции надлежащего качества;
• б)перечень контрольных мер (мер по управлению процессом), с помощью которых обеспечивается удержание всех элементов производственного процесса внутри их диапазонов допустимых значений, и, тем самым, гарантируется выпуск продукции надлежащего качества;

Именно эти две составляющих технологической разработки образуют, так называемое, технологическое пространство процесса (Design Space).
Технологическое пространство процесса содержит, с одной стороны, требования ко всем элементам технологического процесса, т.е. к сырью и материалам, помещениям, оборудованию и технологическим средам, производственной среде, всем этапам технологического процесса, персоналу и др., а с другой — меры управления процессом, направленные на гарантированное обеспечение надлежащего качества продукции.

Самым тщательным образом следует отрабатывать именно контрольные функции. Для этого необходимо проводить испытания в искусственно создаваемых ситуациях (наихудший случай — Worst Case), которые соответствуют наихудшим (граничным) значениям допустимых диапазонов технологических параметров. Эффективность мер контроля (управления) технологическим процессом следует многократно проверять для получения надежного результата.

Чтобы свести к минимуму число повторных испытаний, уже на ранних стадиях в исследованиях и разработках рекомендуется применять планирование экспериментов (Design of Experiments -DOE). DOE позволяет получить статистически достоверную информацию о взаимной зависимости различных технологических параметров и значительно сократить объем и продолжительность работ. DOE также дает возможность кротчайшим путем выявить область оптимальных значений технологических параметров.

Рекомендуется применять и различные инструменты анализа рисков, в частности, систему НАССР (Hazard Analysis and Critical Control Points). Достоинство этой системы состоит в том, что она представляет собой научный и системный подход к управлению производством, гарантированно обеспечивающий выпуск продукции надлежащего качества. Она сокращает объем работ за счет того, что работает с главным и игнорирует множествовторостепенного. Ее применение обеспечивает новое видение и понимание технологического процесса. Система НАССР позволяет надежно и эффективно найти все критические этапы производственного процесса, выявить опасные факторы, способные помешать выпуску продукции надлежащего качества, определить критические (допустимые) пределы технологических параметров, создать систему мониторинга и разработать комплекс предупредительных и корректирующих действий (Corrective and Preventive Actions — CAPA), с помощью которых обеспечивается управление процессом [11-14]. Весь процесс технологических исследований и разработок рекомендуется строго документировать в соответствии с надлежащей практикой документирования (Good Documentation Practice) [9].

Стадия 2. Внедрение процесса в производство

Вторая стадия жизненного цикла процесса является своеобразным мостиком между стадией разработок и стадией производства. Она решает две главные задачи:

• масштабирование процесса
• проведение валидации процесса, которая в новом руководстве названа квалификацией (Process Qualification) и, сопутствующее ей, уточнение технологического пространства, устанавливаемого для коммерческого производства.

Цель квалификации процесса состоит в том, чтобы показать, что процесс способен обеспечить устойчивое коммерческое производство, т.е. готов гарантировать качество продукта, несмотря на любую изменчивость характеристик сырья и материалов, а также технологических показателей процесса. Эта работа проводится в границах, очерченных технологическим пространством, для подтверждения того, что это пространство определено правильно. Если это не подтверждается, то границы технологического пространства уточняются, и квалификация процесса повторяется.

Чтобы избежать потерь времени и средств на повторную квалификацию процесса, технологическое пространство процесса должно быть очень тщательно определено, а его границы многократно проверены еще на стадии разработки процесса.
Работы по квалификации проекта состоят из двух составляющих:

• квалификации помещений, технологического оборудования и технологических сред
• квалификации эксплуатации (PQ).

В новом руководстве подчеркивается, что выполнение этих работ должно обязательно предшествовать началу промышленного производства и реализации лекарственных средств.

Здания и сооружения.
Надлежащее исполнение производственных зданий и сооружений подпадает под требования, содержащиеся в американских cGMP (21CFR part 211, subpart C «Buildings and Facilities»). Работы, проводимые по проверке зданий и сооружений на соответствие требованиям cGMP, должны в целом продемонстрировать, что здания и сооружения выполнены надлежащим образом и соответствуют предназначенному использованию.

Оборудование.
Квалификация оборудования и систем получения технологических сред включает в себя следующую деятельность:

• проверка того, что конструкционные материалы технологического оборудования и систем получения технологических сред, а также их принципы работы и эксплуатационные характеристики соответствуют требованиям, предъявляемым к ним производством фармацевтической продукции (в общем виде — требованиями GMP, а, в частности, конкретного технологического процесса)
• проверка того, что системы технологических сред и технологическое оборудование надлежащим образом изготовлены, смонтированы, соединены, а средства измерений откалиброваны
• проверка того, что системы технологических сред и технологическое оборудование функционируют в соответствие с требованиями технологического процесса во всем поле допустимых значений технологических параметров. Эти системы и оборудование следует испытывать под нагрузкой, соответствующей условиям реального производства.

Необходимо проверять проведение всех операций, выполняемых на оборудовании (например, запуск в работу, остановка), которые характерны для производственного процесса. Следует продемонстрировать, что поддержание технологических параметров в заданных пределах обеспечивается настолько длительное время, насколько это требуется в реальных производственных условиях.

Работы по квалификации технологического оборудования и систем для получения технологических сред могут проводиться по индивидуальному плану или по плану, являющемуся частью общего плана реализации проекта. Следует заботиться о том, чтобы план содержал требования к выполнению этих работ, а также включал в себя деятельность по управлению рисками для определения приоритетов и распределения усилий, как при выполнении, так и при документировании действий по квалификации.

В этот план следует включать следующее:

1. перечень работ или проводимых испытаний
2. критерии приемлемости для оценки полученных результатов
3. график проведения квалификационных работ во времени
4. распределение ответственности за выполнение работ и утверждение их результатов
5. описание процедур документирования и утверждения результатов квалификации.

В него также следует включать требования предприятия к работам, выполняемым по оценке изменений (управление изменениями).
Все работы по квалификации следует документировать и суммировать в отчете, содержащем заключения, сделанные на основании критериев приемлемости, зафиксированных в плане работ. Отдел контроля качества предприятия должен проверять и утверждать как план, так и отчет по квалификации (21CFR 211.22).

«Чистые помещения и технологические среды»

fda

18 ноября 2008 г. произошло важное событие для всех, кто производит фармацевтическую продукцию. В США был опубликован проект нового руководства FDA по валидации процессов при производстве лекарственных средств (Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices) [1]. Предыдущий аналогичный документ FDA был опубликован в мае 1987 г., т.е. более 30 лет тому назад. В новом руководстве нашли отражение современные тенденции, относящиеся к обеспечению качества лекарственных средств, и сформулированные в инициативе FDA, опубликованной в 2002 г., которая получила название: «Фармацевтические правила cGMP в 21 веке. Подход, основанный на анализе рисков.» (Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: Risk-Based Approach) [2]. В этой инициативе впервые был провозглашен новый системный подход к обеспечению качества лекарственных средств, основанный на анализе и управлении рисками (Risk Based Approach), а также на применении системы  мониторинга  технологического процесса с использованием новейших аналитических средств (Process Analytical Technology — PAT) и на создании всеобъемлющей системы качества (Quality System) производства лекарственных средств. Этот подход нашел отражение в серии новых руководств FDA, вышедших в свет в 2004 и 2006 годах [3-5].

Проведение валидации процессов и квалификации оборудования с использованием анализа рисков рассматривалось в предыдущих публикациях журнала «Чистые помещения и технологические среды» [6-8]. Настоящая статья призвана познакомить российских специалистов с содержанием нового документа FDA и с новыми тенденциями в области обеспечения качества фармацевтической продукции.

Область применения руководства FDA

Новое руководство FDA по валидации процессов применимо к производству следующих категорий лекарственных препаратов:

• лекарственные средства, предназначенные для людей
• ветеринарные препараты
• биологические и биотехнологические продукты
• активные фармацевтические ингредиенты и фармацевтические субстанции
• лекарственные средства, произведенные в комбинации с медицинскими изделиями.

Хотелось бы обратить внимание читателей на то, что новое руководство для промышленности (Guidance or Industry), как и все другие руководства, издаваемые FDA, носит не обязательный, а рекомендательный характер. Оно выражает современные представления и подходы к валидации процессов, которых придерживается FDA. Обязательными являются так называемые правила cGMP (current Good manufacturing Practice), которые имеют силу закона и публикуются в виде Code Federal Register (CFR).

Философия нового руководства FDA по валидации процессов

Американские cGMP, которые носят обязательный характер и имеют силу закона, требуют, чтобы валидированное (validating) фармацевтическое производство осуществляло выпуск лекарственных средства с высоким уровнем обеспечения качества (21 CFR 211.100(a) и 211.110 (а)). При этом указывается, что валидация процессов относится к деятельности по обеспечению качества фармацевтической продукции. Главной задачей обеспечения качества является то, чтобы лекарственные средства были изготовлены годными для применения в соответствии с их назначением (intended use). Под годностью понимается безопасность и эффективность лекарственных препаратов при приеме пациентом.

Обеспечение качества, согласно cGMP, базируется на выполнении следующих основополагающих принципов:

• Качество, безопасность и эффективность заложены или «встроены» (built into) в лекарственный препарат на стадии его разработки
• Качество препарата не может быть гарантировано только за счет проверки качества полупродуктов и готовой продукции
• Каждый шаг производственного процесса лекарственных средств постоянно находится под контролем (управлением) для обеспечения того, чтобы готовая продукция полностью соответствовала всем показателям качества, указанным в спецификации на нее.

Базируясь на этих трех принципах, новое руководство FDA дает следующее определение валидации процессов:
Валидацией процесса называется сбор и анализ данных, которые начинаются на стадии разработки процесса и продолжаются на стадии промышленного производства для того, чтобы получить научно-обоснованное доказательство того,что процесс способен стабильно производить качественную продукцию.

Валидация процесса включает в себя определенную последовательность действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла фармацевтического продукта и процесса его производства. При этом понятие «жизненный цикл» (product lifecycle) продукта понимается так, как оно определено в Руководстве ICH Q8A Pharmaceutical Development [9].

Новое руководство FDA выделяет три основных стадии валидации процесса:
Стадия 1. — Разработка процесса. Процесс промышленного (коммерческого) производства оценивается (валидируется) на этой стадии, основываясь на знании процесса, полученном при его разработке и масштабировании.
Стадия 2. — Квалификация процесса. На этой стадии производственный процесс проверяется на способность устойчиво производить качественную продукцию при промышленном (коммерческом) производстве.
Стадия 3. — Продолжающаяся верификация процесса. Она включает в себя регулярные проверки, выполняемые в процессе текущего производства, для подтверждения того, что процесс находится под контролем, т.е. обеспечивается гарантированное производство продукции надлежащего качества.

При этом подчеркивается, что перед тем, как любая партия лекарственного препарата будет отгружена потребителю, производителю следует получить высокую степень гарантии того, что производственный процесс будет устойчиво давать продукцию, соответствующую всем показателям качества. Этой гарантии следует добиваться на основании объективной информации, получаемой на стадиях лабораторной, пилотной и/или промышленной отработки процесса. С помощью этой информации следует продемонстрировать, что процесс промышленного (коммерческого) производства способен устойчиво (стабильно) производить готовую продукцию надлежащего качества в реальных условиях промышленного производства, включая такие условия как «наихудший случай» (“worst case”), при которых имеет место высокий риск нарушения требований производственного процесса.

Успешная валидация процесса зависит от наличия информации и знаний о природе процесса. Эти знания являются залогом того, что производственный процесс будет управляться надлежащим образом. Каждому производителю следует добиваться высокой степени понимания процесса для надлежащего обеспечения выпуска качественной продукции.

Каждый процесс выполняется в условиях наличия внешних и внутренних вариаций (переменных значений технологических параметров). Эти вариации должны быть в определенных пределах, чтобы гарантировать стабильный выпуск продукции надлежащего качества. То есть валидированный производственный процесс должен независимо от этих вариаций обеспечить выпуск качественных лекарственных средств.

Для этого производителю следует:

• понимать причины и источники вариаций
• выявлять наличие и степень вариаций
• понимать влияние вариаций на процесс и, соответственно, на показатели качества продукта
• управлять этими вариациями в зависимости от того, какое влияние они оказывают на процесс и продукт.

Эти знания получаются на стадии разработки процесса, уточняются и дополняются на стадиях масштабирования процесса и внедрения его в промышленное производство.
Главная задача на стадии разработки процесса и его внедрения в производство — получить поле допустимых значений всех технологических параметров и отработать меры контроля (управления) по удержанию процесса в этом поле.
После отработки и внедрения производственного процесса производитель должен поддерживать процесс в поле допустимых значений технологических параметров на протяжении всего времени использования процесса.

Итак, валидация процесса является частью системы обеспечения качества готовой продукции. Ее цель — дать уверенность всем заинтересованным сторонам (производителю, контролирующим органам и потребителю) в том, что производственный процесс надлежащим образом управляется (находится под контролем) и гарантирует выпуск продукции надлежащего качества, несмотря на возможные риски, которые связаны с сырьем и материалами, производственной средой, оборудованием и персоналом.

Современные требования GMP предполагают, что, создавая систему обеспечения качества, производителю следует документально подтвердить, что все риски, способные оказать негативное влияние на качество продукции, выявлены, проанализированы и разработана система предупредительных и корректирующих действий, позволяющая удерживать эти риски под контролем. В этом, собственно, и состоит «основанный на рисках подход» (risk based approach) к обеспечению качества лекарственных средств.

Валидация процесса должна собрать объективные доказательства для такого документального подтверждения. Следовательно, валидация процесса должна проводиться с учетом выявленных рисков, включая проведение валидационных испытаний в ситуации, относящейся к «наихудшему случаю» (worst case). При этом под «наихудшим случаем» понимается возможная ситуация, возникающая в производстве лекарственных средств, при которой технологические параметры, условия производства, функционирование оборудования и действия персонала образуют комбинацию эффектов, наихудшую для производства продукции надлежащего качества.

Кратко философию нового руководства можно сформулировать следующим образом.

1. Валидация процесса начинается уже на стадии его разработки. Полностью процесс валидируется при внедрении его в коммерческое производство. Затем периодически проверяется его валиди-рованность, т.е. способность устойчиво производить продукцию надлежащего качества.
2. С самого начала разработки процесса необходимо проводить анализ рисков, способных помешать выпуску продукции надлежащего качества. Систему управления процессом (контроль процесса) следует создавать с учетом выявленных рисков. При этом валидация процесса также проводится с учетом выявленных рисков, в том числе и для ситуаций, относящихся к «наихудшему случаю».

«Чистые помещения и технологические среды»

Рис. 2. Для взятия проб в труднодоступных местах используют тампоны

Колин Бут, компания Oxoid

Планирование программы микробиологического контроля является ключевым моментом работы в условиях чистой зоны или асептического фармацевтического производства. Колин Бут, вице-президент по науке и технологии компании Oxoid, в своей статье приводит основные принципы стратегии микробиологического мониторинга.

При невозможности проведения стерилизации на завершающем этапе производства, для уверенности в выпуске стерильного продукта производители препаратов для парентерального введения должны гарантировать соблюдение надежной программы контроля (мониторинга) состояния окружающей среды в зонах асептического производственного цикла.

Согласно требованиям Федерального Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), мониторинг состояния окружающей среды должен быстро выявлять вероятные пути загрязнения, обеспечивая при этом возможность принятия превентивных мер, предупреждающих загрязнение продукта [1]. Микробиологический мониторинг – один из наиболее важных видов лабораторного контроля процесса асептического производства, предоставляющий ключевую информацию о качестве окружающей среды асептического технологического процесса, позволяющий предотвратить выпуск потенциально загрязненного продукта, а также предупредить возможность такового загрязнения в будущем за счет выявления неблагоприятных тенденций.

В идеале программа мониторинга должна обеспечивать безотлагательную обратную связь, позволяющую быстро устранить любую обнаруженную проблему. Контроль состояния окружающей среды микробиологическими методами не может обеспечить этого ввиду наличия временного промежутка, требуемого для инкубации выявляемых микроорганизмов. Тем не менее, оценка микробиологического статуса чистой зоны является ценным способом эффективного контроля состояния производственной среды, который не позволяют осуществить другие методы. Этот способ также напоминает обслуживающему персоналу о важности соблюдения асептической техники.

Контроль за состоянием окружающей среды является только одной составляющей процесса обеспечения стерильных условий производства.

Другие его элементы включают:

• хорошо спроектированный комплекс чистых помещений;
• эффективную обработку воздуха;
• уборку и дезинфекцию;
• обучение персонала, призванное обеспечить строгое соблюдение им требований техники асептического процесса;
• подбор соответствующей спецодежды для работы в чистой зоне; стерилизация материалов, предназначенных для использования в асептических условиях;
• адекватный мониторинг других контролируемых параметров (таких как направление и скорость воздушного потока и давление воздуха в помещении) наряду с другими параметрами риска, имеющими отношение к рассматриваемой проблеме.

Источники микробного загрязнения

Существует много путей загрязнения чистой зоны. Наиболее вероятным источником микробного загрязнения в правильно спроектированной и контролируемой чистой зоне является персонал. Загрязнение может происходить в раздевалке, где сотрудники снимают свою личную одежду и надевают специальную стерильную одежду. Если процедура переодевания происходит с нарушениями, загрязнители могут проникать в чистую зону с поверхности спецодежды, перчаток, бахил и т.п. Одежда, предназначенная для ношения в чистой зоне, должна быть хорошо подогнана, не допуская проникновение частиц кожи за пределы костюма, и изготовлена из материала, не выделяющего волокна или частицы пыли. Персонал должен быть обучен асептической технике с тем, чтобы не допускать загрязнения стерильных перчаток, например, после прикосновения ими к лицу.

Другим возможным путем загрязнения микроорганизмами, которые не могут распространяться путем передачи через твердые поверхности, является вода. Согласно нормативным требованиям, в чистых зонах не должна находиться никакая вода; тем не менее, вода используется для уборки и является наиболее часто используемой технологической средой в производственном процессе.

Таблица 1
Предельные уровни микробного обсеменения для чистых зон, рекомендуемые Руководством Европейского Союза по GMP от 2003 г.

Поэтому водосодержащие жидкости подлежат обязательной стерилизации перед их доставкой в зону розлива. Поскольку вода также используется и во вспомогательных зонах чистого помещения, по возможности следует использовать воду фармацевтической категории, что должно контролироваться и проверяться микробиологическими методами.
Считается, что материалы животного, растительного или природного минерального происхождения могут представлять больший риск микробного загрязнения, чем материалы, полученные путем химического синтеза.

Тем не менее, любые материалы, доставляемые в асептические производственные зоны, должны контролироваться для выявления признаков порчи. Особое внимание при этом следует уделять оценке микробиологического качества материала.
Причинами микробного загрязнения также могут быть нарушения воздушного потока, перемещения воздушных масс и неправильная эксплуатация высокоэффективных воздушных фильтров (HEPA).

В высокоэффективных воздушных фильтрах не должно быть нарушений герметизации в области крепления прокладок, рамок и ткани. При интенсивном перемещении воздушные массы могут подхватывать частицы слущенного эпидермиса или пыли, поэтому проект чистого помещения или зоны должен предусматривать такое направление воздушного потока, которое обеспечивает удаление загрязняющих частиц с продукта, из зоны расфасовки и других контролируемых зон. Надлежащий проект чистого помещения гарантирует однонаправленный воздушный поток без турбулентности или застойных зон.

Хотя общеизвестно, что ограждающие конструкции чистого помещения должны быть изготовлены из материалов, легко поддающихся отчистке, и предусматривать наличие закругленных поверхностей, особое внимание должно быть уделено областям, очистка и дезинфекция которых затруднена. Следует предусмотреть различные контрольные мероприятия с тем, чтобы минимизировать возможность загрязнения из этих источников.

Цель программы микробиологического мониторинга окружающей среды заключается в выявлении изменений показателя количества колониеобразующих единиц (КОЕ) или выявлении видов микроорганизмов, не укладывающихся в нормативные показатели.

Валидация рабочих характеристик питательных сред

Способности каждой используемой питательной среды к стимуляции микробного роста должны быть валидированы с учетом размеров и объема чашки для стандартного перечня микроорганизмов. Этот перечень должен включать нормативные микроорганизмы и культуры, высеянные из окружающей среды, а также представлять микроорганизмы, обнаруженные в производственных средах, включая грамположительные палочки, грамположительные кокки, мицелиальные грибки и грамотрицательные палочки.

Лаборатория должна обладать надежным методом для хранения и восстановления микроорганизмов. Для использования в качестве стандартных штаммов рекомендуются такие удобные в культивации, коммерчески доступные микроорганизмы, как Quanti-Cult производства компании Oxoid.

Как только чашка с агаром инокулирована 10-100 КОЕ тестовых микроорганизмов, ее необходимо инкубировать при соответствующей температуре вплоть до 48 ч для бактерий и в течение 3-5 дней для грибков. Степень восстановления для неугнетенных микроорганизмов на основной среде должна составлять как минимум 70%, а на селективной среде по край¬ней мере 50%.

Минимальные стандартные показатели для чистых зон изложены в таких руководствах, как Фармакопея США (USP), руководство Европейского Союза (EU) от 2003 года по надлежащей производственной практике (GMP), (приложение 1, раздел «производство стерильных медицинских препаратов», см. таблицу 1) и рекомендациях австралийского Агентства по контролю качества лечебных средств (TGA) по производству стерильной продукции (2002 г).

Контролирующий орган определяет стандартные инструкции, которые должны соблюдаться на всех местах. Для каждого места должны быть установлены свои собственные уровни предельно допустимого и аварийного загрязнения, основанные на фактических данных за прошлый период. Они должны быть, по крайней мере, столь же строгими, как и предложенные в стандарте. Если объективные данные свидетельствуют о том, что местные уровни предельно допустимого и аварийного загрязнения должны быть более строгими, чем стандартные, контролирующий орган должен требовать принятия именно этих, более строгих уровней.

К микроорганизмам, которые наиболее часто могут быть выделены из сред асептического производства, относятся такие бактерии, колонизирующие кожу человека, как стафилококк и разновидности микрококка (грамположительные кокки). Кроме этого, обнаруживаются переносимые по воздуху бактериальные (например, виды Bacillus) и грибковые (например, виды Aspergillus или Penicillium) споры, реже — грамотрицательные кокки (например, виды Enterobacter и Burkholderia ) [2].

Представленные параметры, характеризующие как количество, так и вид микроорганизмов, способствуют лучшему общему представлению о микробных характеристиках среды в пределах производственной зоны и, при условии их регулярного контроля, могут отражать тенденции или изменения в установленной картине. Эта информация может использоваться для выявления зон с высоким риском микробного обсеменения и устранения его возможных путей.

Существует два основных метода забора проб воздуха для определения его микробного загрязнения: активный и пассивный. Активный отбор проб воздуха рассматривается как количественный метод, поскольку позволяет определить количество жизнеспособных микроорганизмов в определенном объеме воздуха (например, выраженное в КОЕ/м3).

Возможны различные способы активного отбора проб воздуха, включая использование фильтрующих и центрифужных импакторов, щелевого пробоотборника с агаром, вакуумных проб с различных поверхностей, метода фильтрации или жидкостных импинджеров, а также ручных пробоотборников.

В щелевом пробоотборнике чашка с агаром (обычно диаметром 140 мм) устанавливается на вращающийся стенд под воздухозаборником с четырьмя перпендикулярными щелями в нем. Воздух втягивается через эти щели насосом, присоединенным к устройству посредством гибкого шланга. При этом воздух со всеми содержащимися в нем частицами контактирует с поверхностью агара во вращающейся чашке. В комбинированных переносных устройствах насос находится в корпусе прибора. Чашка с агаром располагается в верхней части устройства, которое имеет перфорированную крышку, через отверстия в которой втягивается воздух. Воздух вместе со взвешенными в нем частицами контактирует с поверхностью агара перед выходом через заднюю стенку прибора.

Пассивный отбор проб воздуха осуществляется посредством расположения чашек Петри с агаром (см. рис. 1) в исследуемых зонах для экспонирования поверхности агара в течение установленного времени. В 1981 году Ассоциация производителей препаратов для парентерального введения (PDA) рекомендовала только 30-ти минутную экспозицию, однако позднее другие руководства советовали увеличить ее продолжительность до 4 часов. Смысл последнего предложения заключается в том, что большая продолжительность экспозиции повышает чувствительность метода. Тем не менее, следует заботиться о недопущении чрезмерного высыхания питательной среды, поскольку это может привести к замедлению скорости роста микроорганизмов.

Хотя пассивный метод забора воздушных проб не является количественным, использование седиментационных чашек сравнительно недорого, не требует никакого дополнительного оборудования или технических знаний, при их применении менее вероятно возникновение нарушений воздушного потока в чистой зоне, чем при активном отборе воздушных проб.

Независимо от того, какой из этих методов используется, при определении частоты отбора проб следует учитывать, что любое человеческое вмешательство вносит дополнительный риск. Производитель должен сопоставить преимущества, предоставляемые подобными вмешательствами, с нарушениями, вызванными их проведением.

Взятие проб с поверхностей

Другим важным моментом в рамках мониторинга окружающей среды в условиях асептического производства является регулярное взятие проб с поверхностей. Тем не менее, не рекомендуется осуществлять проверку критических поверхностей во время производственного процесса, так как это может увеличить риск загрязнения. Взятие проб с поверхностей осуществляют с помощью контактных чашек (рис. 1) или тампонов (рис. 2).

Контактные чашки применяют для взятия проб с плоских поверхностей оборудования, ограждающих конструкций, рабочих столешниц и т.п. Эти специально разработанные чашки с агаром имеют куполообразную поверхность, которую осторожно прижимают к поверхности для переноса с нее искомых микроорганизмов на поверхность агара. Этот метод упоминается в фар-макопеях и считается количественным, поскольку он позволяет подсчитать число жизнеспособных микроорганизмов на определенной площади поверхности.

Для взятия проб с нелинейных или труднодоступных поверхностей прибегают к помощи тампонов. Это важно для проб с таких поверхностей, чистка которых может быть затруднена. Забор пробы с площади исследуемой поверхности осуществляют увлажненным тампоном. Затем этот тампон может быть использован для непосредственной инокуляции чашки Петри со средой или для погружения в растворитель или транспортную среду, которые затем используются для посева на чашку Петри.

Рис. 2. Для взятия проб в труднодоступных местах используют тампоны

Применение тампонов не упоминается в фармакопеях, однако они эффективны для взятия проб с поверхностей, недоступных для контактных чашек. При использовании любого из этих двух методов в состав питательных сред могут быть включены нейтрализующие компоненты, призванные противодействовать остаточным количествам антисептиков и моющих средств, которые могут оставаться на исследуемых поверхностях.

Эффективность асептической подготовки и принимаемых мер предосторожности может быть определена периодическим взятием проб с одежды персонала. Поверхность рук является потенциальным источником загрязнения, поэтому следует периодически осуществлять исследование рабочих перчаток, которое проводится путем прижатия всех пальцев рук, включая большие, к поверхности агара в чашке Петри; после этого перчатки заменяются чистым комплектом. В конце смены может быть протестирована и рабочая одежда с использованием контактных чашек или тампонов.

К питательным средам, наиболее часто используемым в процессе мониторинга окружающей среды, относятся триптоново-соевый агар (TSA) – универсальная среда, пригодная для культивирования широкого спектра микроорганизмов, а также декстрозный агар Сабуро (SDA) — идеальная среда для роста дрожжей и плесневых грибков. Другие используемые ключевые питательные среды включают: агар R2A (минимальная среда для тестирования водных проб); агар Мак-Конки (для бактерий группы кишечной палочки); агар XLD (для сальмонелл); цетримидный агар (для Pseudomonas aeruginosa); солевой агар с маннитом (для стафилококков); агар DCA (для кишечной флоры); агар Байрд-Паркера (для Staphylococcus aureus).

В настоящее время популярны готовые к использованию питательные среды фабричного изготовления, поскольку они обеспечивают унифицированные характеристики продукта. Предполагается контроль качества применяемых питательных сред со стороны фармацевтических компаний с использованием количественной методологи и низкого уровня инокулята. Поэтому предпочтительно, чтобы готовая к применению питательная среда была протестирована подобным образом и обеспечивалась соответствующей сопроводительной документацией.

Готовые питательные среды обычно выпускаются в чашках Петри диаметром 90 или 140 мм или в контактных чашках. Коммерчески доступен целый ряд стерилизованных облучением продуктов, пригодных для использования в чистых зонах. Существует также непроницаемая изолирующая наружная упаковка, которая позволяет оставлять чашки, применяемые для контроля окружающей среды, в локальной зоне в момент ее обработки стерилизующими средствами (например, паровой фазой перекиси водорода).

Планирование программы

При планировании эффективной программы контроля за состоянием окружающей среды необходимо обратить внимание на следующие моменты:

1. Стратегия – письменный план действий, включающий указание времени и места забора проб, ориентированных на выявление новых потенциальных «слабых мест» в дополнение к уже установленным.
2. Валидация методик — все методики, применяемые в программе, должны быть валидированы, включая: стабильность питательных сред; максимальное количество циклов авто-клавирования; рабочие характеристики питательных сред; эффективность нейтрализующих средств (подтверждение их способности инактивировать дезинфектант в концентрации, используемой для обработки производственного оборудования). Также может быть необходимым описание эталонной морфологии определенных микроорганизмов, поскольку внешний вид колоний, выращенных на облученных агаровых чашках, может от-личаться от морфологии аналогичных колоний на свежем агаре.
3. Стандартные технологические процедуры – включая цель операции; частоту оценки; состав питательной среды; выбор контрольных штаммов; инкубацию; критерии для выпуска; документацию; результаты процесса технологической выбраковки.
4. Культивирование/подготовка микробиологических культур — изоляты, выделенные из окружающей среды, часто бывают угнетены, поэтому для восстановления микроорганизмов требуется пересевание субкультуры с целью получения чистой культуры и производства достаточного количества материала для выполнения идентификации.
5. Идентификация – все изоляты, полученные из рабочих зон типа A должны быть идентифицированы на уровне вида; изоляты из зон типа B с характерными морфологическими признаками должны быть идентифицированы на уровне вида; изоляты из зон типа С и D с характерными морфологическими признаками должны быть идентифицированы, если степень обсеменения ими превышает предельно допустимый уровень.

Если уровни обсеменения выходят за допустимые пределы, должна выполняться периодическая идентификация. Идентификация микроорганизмов может проводиться с использованием микробиологических или серологических методов, хотя более часто с этой целью прибегают к генетическим методикам, поскольку они не зависят от угнетенного состояния исследуемых микроорганизмов. Подвидовая идентификация возможна при использовании системы РибоПринтер (производства компании Oxoid), основанной на методе автоматического рибопринтинга (анализа нуклеотидной последовательности ДНК).

При наличии на месте всех элементов программы надлежащего контроля за состоянием окружающей среды производитель может быть уверен в соблюдении требований, предъявляемых к асептическому технологическому процессу.

Выход микробиологических показателей за допустимые пределы не обязательно свидетельствует о том, что продукт будет загрязнен, но при этом дает возможность исследовать производственный процесс для выявления зон с недостаточно эффективным контролем. Быстрое выявление негативных тенденций позволяет предотвратить появление потенциальных проблем в будущем. Невозможность действовать указанным образом может иметь самые серьезные последствия – о чем свидетельствуют 483 рапорта FDA о возможном изъятии некоторых препаратов из продажи.

Литература
FDA (2004) Guidance for Industry. Sterile Drug ProductsProduced by Aseptic Processing – current Good ManufacturingPractices
Cundell, A. M. (2004) Pharmaceutical Technology June: 56-66

«Чистые помещения и технологические среды»