Генеральный директор компании WaterTown Qinghua Ma

В настоящей статье обсуждается тема организации и осуществления URS (User Requirements Specification – Спецификация требований клиента), проектирование, тестирование и квалификация на основании требований FDA и GMP EU для систем водоподготовки фармацевтического назначения, кратко объясняются важнейшие моменты процесса составления документов URS, аттестации проекта (Design Qualification – DQ), заводских испытаний (Factory Acceptance Test – FAT), испытаний на месте эксплуатации (Site Acceptance Test – SAT), квалификации монтажа (Installation Qualification – IQ), квалификации функционирования (Operational Qualification – OQ) и квалификации процесса (Process Qualification – PQ)

Как правильно составить URS?

Обычно URS составляется потребителем, иногда – поставщиком оборудования, системы, или третьим лицом – консультирующей организацией. Составленный URS должен быть рассмотрен и проверен менеджерами объекта, персоналом отдела обеспечения качества (Quality Assurance) и контроля качества (Quality Сontrol), ответственными за валидацию, производство, обслуживание обеих сторон (поставщика и потребителя). Процесс проверки и согласования URS является процессом непрерывных консультаций, в котором участвуют специалисты разных направлений от обеих сторон. Для любого исправления проверенного и утвержденного URS необходимо разрешение отдела контроля качества.

Для составления URS необходимо обладать:

• - знаниями о воде фармацевтического назначения;
• - знаниями технологического процесса воды фармацевтического назначения;
• - требованиями к системам и оборудованию водоподготовки фармацевтического назначения позаконодательству страны потребителя;
• - требованиями к качеству систем и оборудования водоподготовки фармацевтического назначения, и требованиями к качеству воды фармацевтического назначения потребителя.

Спецификация требований клиента (URS) для системы и оборудования получения воды фармацевтического назначения содержит:

• - краткое описание проекта;
• - тип валидации;
• - требования и стандарт качества полученной воды;
• - расходы системы и производительность;
• - способ стерилизации;
• - требования к безопасности;
• - требования к материалу;
• - технологическое оборудование;
• - трубы;
• - измерительные приборы;
• - управление и программное обеспечение;
• - требования к обеспечению качества и изготовлению;
• - требования к производству;
• - эксплуатация и обслуживание;
• - требования к аттестации и валидации;
• - требования к обучению;
• - валидацию и квалификацию;
• - техническую документацию;
• - индивидуальные требования.

Каждому URS присваивается свой порядковый номер, с помощью которого можно следить за дальнейшими работами, такими как квалификация и тестирование.

Аттестация проекта – DQ

На основании URS поставщик делает подробный проект и составляет техническое описание для системы. Оно включает функциональные аспекты и описание проекта. Подробное описание включает также проектирование программного аппаратного обеспечения и содержит значительный объем технической документации и чертежей. Описание системы должно быть сформулировано в разделе проектирование.

Система водоподготовки фармацевтического назначения является нестандартной системой, поэтому обязательно проводится аттестация проекта (DQ). GMP EU, которая содержит четкие требования к этому документу.

Основное содержание и этапы проверки DQ для системы водоподготовки фармацевтического назначения включают:

• - эффективность документации;
• - циркуляционную способность системы распределения;
• - вариант стерилизации;
• - систему управления;
• - проектирование и выбор оборудования;
• - приборы;
• - требования к материалу и шероховатости наружности;
• - проверку квалификации персонала, составляющего документацию DQ.

Документ DQ считается принятым и переходит на стадию выполнения после согласования и завершения всех доработок, рассмотренных обеими сторонами. Любые дополнения и изменения в DQ нужно согласовать с потребителем, в том числе с его отделом контроля качества.

Тестирование и квалификация

В процессе подтверждения соответствия системы водоподготовки фармацевтического назначения важную роль играет хорошая организация и реализация замысла проекта.

Рассмотрим конкретную систему. Для начала нужно выяснить, что все требования к ней, указанные в документе URS, соответствуют требованиям GMP и Фармакопее, или общеинженерным требованиям. Это нужно для оценки уровня риска и уточнения вариантов квалификации FAT, SAT или IQ, OQ, PQ. Другими словами, согласно требованиям GMP выбираем вариант квалификации IQ, OQ, PQ, а для общеинженерных требований достаточен вариант квалификации FAT, SAT.

В ближайшее время по новым нормам ASTM E2500-09 варианты квалификации постепенно объединятся, и на основании уровня риска, знаний персонала, уровня управления будет решаться уровень и глубина тестирования и квалификации.

В данной статье мы будем обсуждать только стандартные варианты тестирования.

Заводские испытания – FAT

После окончания изготовления системы водоподготовки на заводепроизводителе в цехе заводских испытаний по предварительно разработанной и согласованной с потребителем методике FAT проводится FAT-тестирование. Документ FAT составляется или поставщиком или потребителем, проверяется отделом контроля и инженерными службами, отделом главного инженера, конструктора и технолога. Затем согласовывается с персоналом отдела контроля качества. Во время FAT-тестирования оборудование проходит проверку по всем параметрам. Процесс испытания включает в себя следующие пункты проверки:

• - проверку эффективности и четкости технического описания;
• - проверку всех сертификатов (сертификаты на материалы, КИП, шероховатость и т.д.);
• - проверку внешнего вида и механическую проверку всех приборов;
• - проверку электроприборов, PID, габаритов, внешнего вида, смазки и т д.;
• - тест на корректное функционирование электроприборов, который проводиться после выполнения проверки для электрического и аппаратного обеспечения;
• - вывод результатов теста, определение полученной погрешности.

Для полученных погрешностей проводится анализ выяснения степени вредности для системы в целом, затем принимается решение об исправлении и варианты будущей проверки. Для ошибок в описании параметров или описании функционирования, царапин на наружной поверхности или погрешности работы электрических приборов, программного обеспечения, принимается решение об их исправлении, во время FAT или на стадии SAT тестирование проводится заново. Выбор решения зависит от уровня риска.

Выводы и протоколы FAT можно использовать как дополнительные документы IQ и OQ. Но, в случае, если оборудование было разобрано при транспортировке, протоколы FAT считаются только справочными, потому что на месте эксплуатации оборудования (у потребителя) его нужно собрать и заново провести испытание.

Испытание на месте эксплуатации (у потребителя) – SAT

Это испытание проводится после полной установки системы водоподготовки на заводе потребителя. Содержание SAT такое же, как FAT. Выводы и протоколы SAT считаются дополнительными документами IQ и OQ. Протоколы SAT являются более значимыми подтверждающими документами, чем протоколы FAT. Для оптимизации процесса тестирования и исключения повторения одних и тех же процедур зачастую SAT, IQ, OQ объединяют и проводят их одновременно.

Квалификация монтажа – IQ Проект IQ готовится заранее и согласовывается с отделом контроля качества. Протоколы IQ составляются изготовителем оборудования или организатором обслуживания системы, иногда – потребителем или консультирующей организацией.

Содержание и процесс:

• - обучение участников IQ;
• - проверка всех технических документов, их наличие;
• - проверка соответствия комплектности оборудования на основании запроса;
• - проверка схемы, ее наличие: проверка соответствия системы и оборудования схеме монтажа; проверка соответствия системы схеме PID; проверка электросхемы; проверка подводов всех необходимых ресурсов (электричество, пар, вода, воздух и т.д.);
• - проверка сертификата качества на материал, фиксирование его позиции; сертификат должен соответствовать технической документации;
• - проверка качества смазки: применяемая смазка должна соответствовать требованиям по типу производства;
• - проверка соответствия оборудования и приборов с установленными стандартами;
• - проверка приборов: соответствие сертификатов приборов; метрология, проверка срока действия калибровки;
• - проверка системы управления: проверка сертификатов материалов, их соответствие с аппаратным обеспечением; проверка напряжения и его соответствия техническим требованиям; проверка копии программного обеспечения, кода источника и фиксирование позиции.

В случае обнаружения погрешностей в процессе квалификации монтажа необходимо, в обязательном порядке, зафиксировать их и провести анализ причин, оценить уровень риска, чтобы найти решение. Если группа IQ не может решить эти вопросы, тогда нужно обязательно воспользоваться помощью внешних специалистов.

Вывод IQ будет принят в случае отсутствия погрешностей. Если обнаруженная погрешность не будет влиять на выполнение OQ, то вывод IQ будет принят с комментариями. В противном случае вывод IQ считается не успешным и не принимается. Следовательно, нужно провести исправление системы и провести тест и квалификацию заново.

Квалификация функционирования – OQ

Основанием для начала OQ является утверждение IQ. Проект OQ разрабатывается поставщиком или обслуживающей компанией, потребителем или консультирующей организацией. Проект должен быть согласован с отделом контроля качества.

Содержание и процесс OQ:

• - проверка протокола IQ. IQ должен быть выполнен полностью и успешно. Протокол IQ должен быть согласованным;
• - проверка всех приборов, использующихся в OQ. Они должны быть откалиброваны, срок действия их калибровки должен распространяться на все время процесса OQ;
• - проверка дневника эксплуатации оборудования или системы и SOP (Standard Operating Procedure);
• - проверка всех SOP или его проектов для уточнения четкости выполнения;
• - проверка результатов обучения персонала, который будет участвовать в управлении оборудованием или системой;
• - тест системы давления, которая должна обеспечить давление за определенное время и соответствовать требованиям к установленному уровню снижения давления;
• - тест для IO (Input, Output – ввод и вывод), уточнение четкости функции ввода и вывода IO PLC (ПЛК – программируемый логический контроллер);
• - тест для функции аварийной остановки и блокировки. Эти функции должны работать четко, правильно и соответствовать своему предназначению;
• - квалификация эксплуатационных параметров для подтверждения нормальной работы оборудования или системы при обычных рабочих условиях;
• - проверка электропитания и восстановление данных для получения подтверждения, что в случае неполадки электропитания данные сохранятся и программное обеспечение, дублированное в PLC или PC, после восстановления дубликата в PLC или PC, будет снова работать;
• - подробная проверка функционирования программы. На основании проекта проверка соответствия с проектными документами.

В случае обнаружения погрешностей в процессе квалификации функционирования необходимо обязательно зафиксировать погрешности и провести анализ причин, оценить уровень риска, чтобы найти решение. Если существование погрешностей влияет на выполнение PQ, то вывод OQ считается не успешным или не принятым. Обязательно исправляются погрешности, тест и квалификация проводятся заново.

Квалификация процесса – PQ

Если вывод OQ считается принятым, то можно подготовиться к стадии PQ. Квалификация процесса для системы водоподготовки отличается от квалификации процесса для любого другого фармацевтического оборудования. Обычно он занимает гораздо больше времени.

Схема процесса

Процесс квалификации такой же, как и остальные. Изначально заказчик составляет проект и согласовывает с отделом контроля качества. Самое главное в проекте – план пробы, в котором должны быть указаны установки точек пробы и повторяемость проб из этих точек. План подтверждается на основании уровня риска у точек потребления, качества полученной воды, частоты получения некачественной воды и надежности пробы.

Стандарт валидации составляется на основании назначения полученной воды. Для воды очищенной и воды для инъекции уже существуют четкие требования в Фармакопее по индексу химического состава и количеству микрофлоры. Благополучно установленная система водоподготовки, работающая с установленными параметрами, должна непрерывно производить воду, соответствующую требованиям.

Нужно провести исследование в случае неудачного химического анализа на стадиях 1 и 2 и выяснить причины: ошибка лаборатории либо дефект проектирования или задания программы. Обязательно нужно принять решение и исправить допущенные ошибки.

На стадиях 1 и 2 квалификации система еще не включена в нормальную эксплуатацию, поэтому в системе существуют дефекты (неполадки), связанные с управлением и качеством проб воды. Вначале может иметь место несоответствие образцов стандартам. Тогда нужно проводить обследование и оценку, делать выводы, необходимые для проведения окончательной валидации.

После этого собираются все полученные подтверждаемые данные и включаются в отчет, который должен быть согласован заведующим отделом контроля качества (QA) и менеджером отдела по водоподготовке.

До тех пор, пока тест и квалификация для новой системы водоподготовки не закончены, основная работа состоит в сохранении состояния системы во время валидации и ее непрерывном улучшении, а также контроле за изменениями в производстве.

Эту работу нужно продолжать непрерывно.

«Фармацевтическая отрасль», февраль №1 (18) 2010

Михайленко В.А.

Михайленко В.А., директор ООО «Фарминженер», кандидат технических наук,
Киев, Украина

Продолжение,
начало здесь

В первой части статьи мы рассмотрели вопросы, касающиеся проблем с выбором проектной организации и особенностей проектирования в соответствии с правилами GMP. Продолжая затронутую тему, давайте постараемся разобраться с основными ошибками, которые возникают в процессе проектирования новых и реконструкции действующих фармацевтических предприятий

Наша компания выполняет работы по квалификации проектной документации (DQ – design qualification) на соответствие принятых проектных решений требованиям GMP. В своей деятельности мы сталкиваемся с ошибками, возникающими вследствие отсутствия опыта проектирования фармацевтических предприятий.

В данной статье мы остановимся на следующих основных ошибках, которые допускаются в проектах:

• завышенные требования к производственным помещениям;
• неправильное распределение производственных помещений по классам чистоты;
• отсутствие некоторых необходимых помещений;
• нарушения правильной поточности движения персонала и материалов;
• неправильные проектные решения, которые могут привести к перекрестной контаминации;
• ошибки в проектировании систем водоподготовки и подготовки сжатого воздуха;
• и многие другие.

Одним из недостатков, выявляемых в процессе квалификации проекта, является отсутствие некоторых чертежей, без которых невозможно оценить правильность принятых проектных решений на соответствие требованиям GMP, а именно:

• принципиальные схемы подготовки воздуха, воды очищенной и воды для инъекций;
• принципиальные схемы подготовки технологической одежды;
• планы помещений с указанием потоков сырья, материалов и персонала;
• планы помещений с указанием перепадов давления и направлением потоков воздуха.

Как можно оценить возможность перекрестной контаминации сырья и материалов в процессе производства, если отсутствуют планы с указанием потоков сырья и материалов?

Следует учесть, что существует перечень обязательных чертежей, которые должны быть представлены в проекте фармацевтического предприятия. Без них невозможно выполнить квалификацию проектной документации на соответствие требованиям GMP.

Завышенные требования к производственным помещениям заключаются в том, что некоторые проектные организации необоснованно увеличивают необходимые производственные площади. Например, для производства стерильных антибиотиков в некоторых проектах площадь чистых производственных помещений достигает 1000 м2 и более, в то время как вполне достаточно 300–400 м2.

При проектировании чистых помещений необходимо придерживаться принципа разумной достаточности, так как строительство одного м2 таких помещений стоит USD 1000–1300, а эксплуатация каждого м2 является дорогостоящим удовольствием. Поэтому при проектировании чистых помещений необходимо принимать площадь помещения таким образом, чтобы было достаточно места для расстановки технологического оборудования и его обслуживания с соблюдением всех норм проектирования, и ни одного лишнего метра.

Неправильное распределение производственных помещений по классам чистоты проявляется в проектировании выполнения некоторых производственных процессов в более низких классах чистоты, что противоречит правилам GMP. Например, мойка резиновых пробок, алюминиевых колпачков, деталей, оснастки должна проводиться в помещении класса чистоты С, так как последнее ополаскивание производится инъекционной водой, и поэтому вышеперечисленные материалы после ополаскивания нельзя извлекать в помещении класса
чистоты D. Также, после стерилизации пробки, колпачки, флаконы, одежда для стерильного производства, детали оснастки должны выходить из стерилизатора в помещение класса чистоты В, или в зоне класса чистоты А.

При проектировании складов сырья необходимо предусматривать помещения для отбора проб. Для нестерильных производств они должны соответствовать классу чистоты D, а для стерильных производств – классу чистоты С с ламинарной зоной класса чистоты А. Вход в данные помещения персонала для отбора проб должен происходить через санпропускники соответствующего класса чистоты.

Аналогично, при проектировании помещений микробиологической лаборатории отдела контроля качества (ОКК) необходимо предусматривать помещения для проведения посевов нестерильных лекарственных средств (ЛС) класса чистоты D, а для стерильных ЛС – помещения класса чистоты С с ламинарной зоной класса чистоты А. В противном случае, при контроле микробной контаминации ЛС возможно загрязнение образцов микроорганизмами из окружающего воздуха, что в результате приведет к получению недостоверных результатов анализа.

При квалификации проектной документации приходится сталкиваться с проблемой отсутствия некоторых необходимых помещений. Часто в проектах отсутствуют помещения для подготовки и хранения технологической одежды, подготовки и хранения уборочного инвентаря, приготовления дезинфицирующих средств, для хранения чистой технологической тары и оснастки, карантинного хранения полупродуктов, для хранения сырья и материалов, для изоляции брака и т.д. Отсутствие данных помещений не позволяет выполнить все вспомогательные производственные операции в соответствии с требованиями GMP.

Исключение возможности перекрестной контаминации в процессе производства ЛС является одной из самых главных задач при проектировании фармацевтических предприятий. Достичь данной цели возможно при помощи следующих мероприятий:

• организация производства ЛС методом «кампании»;
• исключение перекрещивания потоков сырья и материалов;
• выполнение отдельных технологических операций в отдельных производственных помещениях;
• использование герметичной технологической тары и герметичного технологического оборудования;
• сведение к минимуму риска контаминации, возникающего вследствие рециркуляции или повторного использования недостаточно подготовленного воздуха.

Наибольшая опасность перекрестной контаминации возникает в процессе производства твердых лекарственных форм. Эта проблема легко решается, если на производственном участке выпускается один лекарственный препарат методом «кампании». Но реально организовать такое производство экономически нецелесообразно, так как простаивает значительное количество оборудования и персонала. Поэтому перед проектной организацией стоит задача спроектировать расположение производственных процессов и работу систем вентиляции таким образом, чтобы обеспечить возможность выпуска на производственном участке двух и более препаратов. Например, растаривание, взвешивание и подготовку сырьевых материалов можно организовать в отдельном блоке помещений с отдельным входом персонала. Данные производственные операции связаны с наибольшим выделением пыли, поэтому в производственных помещениях, где производится измельчение, просев, взвешивание сырьевых материалов, необходимо создавать минимальное избыточное давление по отношению к соседним помещениям и коридору, исключить систему рециркуляции воздуха и устанавливать на всех вытяжных решетках фильтры тонкой очистки воздуха (F5 или F7). Операции смешивания, увлажнения, влажной грануляции, сушки и сухой грануляции сырья целесообразно организовывать в одном производственном помещении, чтобы исключить дополнительную транспортировку открытых материалов по коридору. После мойки технологической тары, оснастки их нужно хранить в отдельном помещении с более высоким избыточным давлением воздуха по отношению к помещению мойки. Аналогично, хранение остатка сырья после взвешивания необходимо осуществлять в отдельной кладовой с более высоким давлением воздуха по отношению к помещению взвешивания. Незнание вышеизложенного приводит к основным ошибкам в процессе проектирования.

Много ошибок допускается при проектировании систем подготовки и распределения очищенной воды, воды для инъекций, а именно:

• отсутствие возможности полного опорожнения отработанных дезсредств после санитарной обработки трубопроводов;
• значительная длина трубопроводов, что снижает скорость циркуляции воды;
• неправильный выбор циркуляционного насоса и диаметров трубопроводов, что может привести к уменьшению скорости циркуляции воды, а следовательно, к увеличению контаминации трубопроводов микроорганизмами;
• тупиковые системы подачи воды к оборудованию;
• применение шаровых кранов вместо мембранных;
• отсутствие горячего контура в системах хранения воды для инъекций и т.д.

Примеров ошибок в проектах можно приводить много, но из этого следует одинединственный вывод: чтобы избежать данных ошибок, необходимо заказывать проект в организации, которая специализируется на проектировании фармацевтических предприятий и имеет значительный опыт работы в данной области. Исправление ошибок, допущенных в проекте после его реализации, обходится очень дорого. Поэтому существует стадия квалификации проекта (DQ – design qualification) на соответствие требованиям GMP, выполнение которой является необходимым условием для гарантии исключения допущенных ошибок в проектной документации.

«Промышленное обозрение», декабрь №6 (17) 2009

Организаторы выставки — конгресса ACHEMA опубликовали ряд исследований по направлениям и тенденциям, одно из них – «Новый концептуальный подход к элементам одноразового использования в биофармацевтическом производстве» (A New Conceptual Approach and the Trend to Disposables in Biopharmaceutical Manufacturing)

Инжиниринг

Инжиниринг фармацевтических предприятий – высокодоходный рынок, но на нем есть свои подводные камни. Поставщикам инжиниринговых услуг необходимо сбалансировать интересы крупных корпораций и мелких компаний, а также постоянно повышать свой опыт и знания в области нормативно-равовой базы и производственных процессов.

Глобальный фармацевтический рынок приносит хорошую прибыль фармпроизводителям, поставщикам оборудования и ус луг, а также консультантам. Он практически удвоился с EUR 136 млрд. в 1998 г. до EUR 351 млрд. в 2006 г. Особенно впечатляющим был рост производства в Европе: с EUR 63 млрд. в 1990 г. до EUR 190 млрд. в 2007 г. Франция (объем производства в 2006 г. со ставил EUR 34,4 млрд.), Великобритания (EUR 24,8 млрд.) и Германия (EUR 23,7 млрд.) занимают лидирующие позиции в Европе. Однако, лидером мирового фармацевтического рынка является США, доля которого в мировом фармпроизводстве составляет 39,3%, за ним следует Европа и Япония.

Глобальный фармацевтический рынок приносит хорошую прибыль фармпроизводителям, поставщикам оборудования и услуг, а также консультантам

Для удовлетворения потребностей в препаратах в глобальных масштабах был осуществлен ряд капиталовложений в проекты, которые создали идеальные условия роста рынка для компаний, специализирующихся на проектировании и строительстве фармацевтических предприятий и производстве оборудования.

Однако, в отличие от колоссального роста инжиниринга химических и энергогенерирующих предприятий в периоды резкого подъема деловой активности, в фармацевтическом секторе больше всех выигрывали поставщики специализированного оборудования.
Поставщики инжиниринговых услуг и подрядчики продолжают жестко конкурировать за проекты по всему миру. Одной из причин высокой конкурентности на этом рынке были правительственные субсидии в конце 1990–2000 гг., которые помогли Ирландии стать 6-м в мире фармацевтическим производителем всего за несколько лет. В 2006 г. объемы производства достигли EUR 14,9 млрд. Вследствие этого появились очень квалифицированные инжиниринговые компании, работающие по англо-саксонской модели. Когда средства, выделенные правительством, были потрачены, они стали предлагать свои услуги в континентальной Европе.

Следующие требования отличают разработку проектов предприятий в фармацевтическом секторе:

• строгий график (время выведения продукта на рынок);
• соответствие требованиям GMP (Good Manufacturing Practice – Надлежащая Производственная Практика);
• мониторинг качества оборудования.

Реализация инжиниринговых проектов в фармотрасли обычно включает взаимодействие между собственником предприятия (заказчик), инжиниринговым партнером и поставщиком оборудования. В химической промышленности большинство проектов основаны на EPC (Инжиниринг, Закупки, Строительство – Engineering, Procurement, Construction), тог да как в фармацевтической отрасли собственники предприятий обычно играют более активную роль в процессах планирования и закупок.

В химической и фармацевтической отраслях также существенно отличаются цели проектов. В химической промышленности партнеры обычно согласовывают график, качество продукции и производственные мощности, которые и служат критериями приемлемости. В фармацевтическом секторе собственник предприятия несет ответственность за качество препаратов и объемы производства. Обычно на одной производственной линии производится несколько разных продуктов.  Часто активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) синтезируются на линиях, на которых производятся разнородные препараты.

Некоторые возможности консолидации

Поставщики специализированных инжиниринговых услуг многие годы развиваются в направлении адаптации к структуре и требованиям промышленности. Однако, в последнее время в секторе инжиниринговых услуг начала прослеживаться консолидация, как ответ компаний на ужесточение требований со стороны регуляторных органов (например, FDA), постоянный прессинг на график работ и затраты, а так же требования большей активности поставщика услуг в глобальных масштабах. На волне недавнего повышенного спроса поставщик инжиниринговых услуг для химической промышленности смог ли добиться большегвлияния на условия и сроки договоров, тог да как конкуренция в секторе инжиниринговых услуг для фармацевтики все еще остается напряженной.

«Большинство клиентов предпочитают договор на оказание ус луг с фиксированной суммой, или покрытие расходов по факту с указанием предельно допустимой суммы по их проекту», – объясняет Ральф Роепенак (Ralf Roepenack), исполнительный директор инжиниринговой фирмы NNE Pharmaplan. Кроме фиксирования цены, клиенты пытаются налагать штрафы за нарушение графика или за замену члена проектной группы. «Доверие играет критически важную роль в фармацевтической промышленности, и штрафы могут налагаться даже за замену ключевого персонала», – го ворит Роберт Шварц (Robert Schwarz), управляющий компании VTU Engineering.

Для поставщика инжиниринговых услуг важно внимательно изучить запрос ценовых котировок (Request For Quotation – RFQ) как части программы управления рисками. «Если клиент проводит тендер на предложения с фиксированной ценой, то описание системы/завода должно быть очень детальным», – подчеркивает еще один проектировщик.

Проекты ускоренного продвижения становятся нормой

Когда оригинальный препарат переходит в фазу маркетинга, временной фактор начинает играть крайне важную роль. И управление проектами «ускоренного продвижения» сокращает время выведения препарата на рынок. Ряд решений, касающихся процесса производства, принимается наперед, в отличие от традиционной методологии. Собственники предприятий, которые используют этот подход, принимают на себя некоторые риски. Заказы на подсистемы с длительным сроком изготовления должны быть размещены до окончательного определения самого процесса. Это влияет и на конфигурацию системы, поскольку максимальное количество ее элементов должно быть изготовлено заводским способом в виде отдельных модулей. В отличие от химической промышленности, где индивидуальные решения являются конкурентным преимуществом, в фармацевтике прослеживается тенденция к стандартизации. «Очень часто сходные заводы одной корпорации разрабатывают очень детальные индивидуальные требования к совокупности параметров. Учитывая постоянный рост давления на сокращение за трат и необходимость соответствия нормативным требованиям, мы были вынуждены стандартизировать от дельные элементы», – говорит Др. Бернард Луи (Dr. Bernhard Luy), директор фармацевтической инжиниринговой компании Glatt.
Очень длинные спецификации и контракты постоянно вызывают раздражение: спецификация на 1500 страниц на ферментатор – это только один из примеров излишнего внимания к деталям. Остается только надеяться, что заводские стандарты в будущем будут играть менее важную роль, и промышленность в целом вновь откроет для себя преимущества прагматичных спецификаций.

Ряд поставщиков, которым приходится иметь дело с очень длинными спецификациями и RFQ, не разделяют этот оптимизм. Кристиан Старк (Christian Stark) из компании Christ, специализирующейся на системах очистки воды, утверждает, что «как поставщики, так и собственники предприятий вносят свой вклад в «удлинение» спецификаций. Заказчики в своем большинстве принимают наши предложения, но инжиниринговые фирмы очень часто разрабатывают свои собственные стандарты». Поставщики специализированного оборудования часто сталкиваются с ошибками и неточностями в спецификациях или RFQ, которые не отражают современное состояние технологии, но не указывают на них из боязни быть исключенными из тендерного процесса.

Затраты на производство в фармацевтике

Когда производитель оптимизирует процесс на фармпредприятии, он сталкивается со следующей проблемой: исходный производственный процесс и методы были валидированы, при внесении в них изменений необходимо пройти реквалификацию и ревалидацию. Многие производители к этому не подготовлены. Именно здесь может пригодиться опыт специализированных инжиниринговых компаний.

Изменение концепции отслеживание параметров

Мониторинг параметров в процессе производства отражает новый фундаментальный подход к обеспечению качества, заменяющий контроль качества готовой продукции. Та кое изменение системы взглядов и понятий в фармацевтической отрасли влияет как на инжиниринг, так и на весь процесс фармацевтического производства. «По мере продолжающегося уменьшения партий производимых препаратов в фармацевтике, доля за трат на контроль качества в общих за тратах на производство продолжает увеличиваться», – объясняет Вернер Зещ (Werner Zesch), международная консалтинговая фирма Arthur D. Little.

Инициатива FDA по аналитике технологических процессов (Process Analytical Technology – PAT) стимулировала дискуссию. Контроль качества должен обеспечивать соответствие фармацевтической продукции утвержденным спецификациям. Мониторинг параметров на основании успешной квалификации, валидации процесса и усовершенствованного контроля процесса, в сочетании с соответствующим мониторингом, приемлемы при условии гарантии качества продукции. Этот подход приведет к увеличению использования автоматизированных и аналитических систем, а также потребует проведения организационных изменений.

В поисках операционного мастерства

В будущем поставщики инжиниринговых услуг и производители оборудования столкнутся со стремлением клиентов к операционному мастерству, которое способствует сокращению затрат и обеспечению качества препаратов. Сокращение длительности производственного цикла является одним из элементов данной стратегии, позволяющей производителям более гибко реагировать на потребности рынка.

Биофарма: элементы одноразового использования сокращают процесс очистки

Новые классы активных ингредиентов также бу дут иметь существенное влияние. Для обеспечения растущей потребности рынка в биофармацевтических препаратах (в 2006 г. мировой рынок достиг EUR 58,5 млрд.) понадобится новый дизайн, поскольку процесс очистки оборудования, следующего за процессом ферментации, является узким местом в производственном цикле.  Др. Герман Эльгейер (Dr. Hermann Allgaier), исполнительный директор фармацевтической компании Merckle Biotec, убежден, что в будущем эти процессы в значительной степени будут проходить с использованием элементов одноразового использования. Системы производства, от реактора до очистных фильтров, скорее будут выбрасывать, чем возиться с очисткой. По сравнению с использованием систем из нержавеющей стали, усилия и затраты по очистке и валидации процесса очистки будут значительно сокращены.

По материалам зарубежной прессы

Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль №2 (13) 2009

*****

В промышленных объектах, в том числе и на фармпредприятиях, довольно часто используются наливные полимерные полы. Высокая степень износостойкости, прекрасный внешний вид, а также прочность — это основные достоинства полимерных покрытий, по сравнению с бетоном.

Михайленко В.А.

Михайленко В.А.,
директор ООО «Фарминженер»,
кандидат технических наук,
г. Киев, Украина

В данной статье мне хотелось рассказать о тех проблемах и ошибках, которые возникают в процессе проектирования новых и реконструкции действующих фармацевтических предприятий с целью приведения их на соответствие требованиям Европейских правил GMP. Основанием для написания данной статьи является 12-летний опыт работы по проектированию и проведению реконструкций фармацевтических предприятий как в Украине, так и в других странах СНГ: России, Республики Беларусь,  Кыргызстан, Казахстан. Многие предприятия сталкиваются с проблемами при выборе проектной организации, технологического оборудования, строительных конструкций для чистых помещений, систем водо и воздухоподготовки и т.д. При этом возникают следующие вопросы:

С чего начинать? Как избежать ошибок? На чем можно сэкономить?

Постараюсь ответить на данные вопросы в своей статье. Начинать необходимо с разработки оптимального концептуального проекта. Для этого надо выбрать инжиниринговую компанию, которая поможет разработать концепцию строительства или реконструкции фармацевтического предприятия. Я хочу подчеркнуть, что для успешной реализации проекта необходимо сотрудничать с инжиниринговой компанией, а не с проектной.

В чем же различие?

Инжиниринговая компания может помочь с выбором технологии производства, подбором основного и вспомогательного оборудования, проведением валидации построенного предприятия, обучением персонала, разработкой документации по системе качества, аудита предприятия на соответствие требованиям GMP. Как правило, инжиниринговая компания предлагает поставку конструкций чистых помещений, оборудования для кондиционирования воздуха и т.д. Это называется проектирование и строительство чистых помещений «под ключ». Хочу предостеречь технических руководителей фармацевтических предприятий, не поддавайтесь на шантаж со стороны проектных организаций, которые ставят условия: «если Вы не купите чистые помещения или оборудование у нашей компании, то не получите сертификата GMP». Это не правильно и не корректно. Вам должны предложить разные варианты, а вы можете выбрать, какой вам подходит по цене. В конечном итоге ответственность за соответствие вашего предприятия требованиям GMP возлагается на производителя лекарственных средств. В правилах GMP нет указаний, из каких материалов должны быть выполнены чистые помещения, главное, чтобы они отвечали требованиям по защите производственного процесса от воздействия окружающей среды и обеспечивали заданный класс чистоты.

Для чего выполняется концептуальный проект?

Прежде всего, для того, чтобы определиться с планировочными решениями, габаритными размерами и высотностью здания, высотами потолков. В конечном итоге, заказчик должен получить ответы на вопросы: сколько необходимо электроэнергии, воды, тепла, газа, сжатого воздуха и т.д. На основании чего можно сделать вывод, подходит ли выбранная площадка для нового строительства, имеются ли на данной площадке все необходимые технические средства для проектируемого производства. Но все эти расчеты невозможно выполнить без четкого знания, какая технология будет использоваться и какое будет выбрано оборудование, в том числе и вспомогательное по подготовке воды и воздуха.
Поэтому концептуальный проект должен быть тщательно проработан повсем разделам. Подробный перечень работ, который должен быть выполнен на стадии концептуального проекта, представлен в Приложении №1. По результатам выполнения концептуального проекта заказчику должны быть представлены расчеты инвестиций, которые необходимы для реализации проекта, на основании которых принимается решение о начале строительства. В пояснительной записке должны быть описаны все технологические процессы, а также все процедуры по подготовке персонала, помещений,
оборудования и мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации. Объем записки должен быть достаточным, чтобы оценить соответствие принятых проектных решений требованиям GMP.

Концептуальный проект должен пройти экспертизу. Данная процедура называется квалификацией проекта DQ (design qualification). Желательно, чтобы экспертизу проекта выполнили инспекторы, которые потом будут проводить сертификацию предприятия на соответствие требованиям GMP.
Возникшие в процессе квалификации проекта существенные замечания необходимо устранить при доработке проекта.

Замечания на бумаге устранять намного дешевле, чем после ввода нового строительства в эксплуатацию. Только после утверждения и согласования концептуального проекта можно приступать ко второму этапу – выполнению рабочего проекта.

В чем же заключаются особенности проектирования фармацевтических предприятий?

Вопервых, приоритетом для проектирования являются правила GMP. Необходимо выполнить проект таким образом, чтобы соблюдались все требования размещения производственных помещений в соответствии с последовательностью технологических процессов. Предусмотреть мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации: изолированные помещения на каждый производственный процесс, перепады давления между коридором и производственными помещениями, очистка отходящего воздуха из каждого помещения, отсутствие рециркуляции воздуха, где это недопустимо, и т.д. В концептуальном проекте должны быть представлены чертежи со схемами потоков движения персонала, сырья, готовой продукции, отходов, планы помещений с указанием классов чистоты, перепадов давления. Данные чертежи не являются обязательными при проектировании других производств, но для экспертизы проекта и оценки соответствия принятых проектных решений требованиям GMP, они являются обязательными.

Вовторых, существенно отличается по содержанию пояснительная записка. В пояснительной записке проекта по фармацевтическому предприятию инспекторы требуют описание подробных процедур по подготовке персонала, оборудования и производственных помещений.

Втретьих, существенное отличие в требованиях к отделке помещений, подготовке воздуха, устройству полов, сливных трапов, подготовке и хранению воды очищенной и воды для инъекций, сжатого воздуха и т.д.

Вчетвертых, что самое главное, это трудности, возникающие при проектировании по GMP, по планировке помещений и соблюдению норм пожарной безопасности и охраны труда. Особенно это касается производственных помещений категории «Б» и «А» по взрывоопасности и пожарной опасности. В данном случае мы сталкиваемся с проблемами полного противоречия правил GMP и норм пожарной безопасности. Это касается подвесных потолков, работы систем вентиляции, примыканию к наружным стенам с окнами больших размеров и толщиной, устройство противопожарных шлюзов и т.д.

Тем не менее, эти проблемы могут быть решены при правильном подходе к проектированию помещений с данными категориями пожарной опасности. Как это сделать и какие еще возникают проблемы и ошибки при проектировании фармацевтических предприятий я надеюсь изложить в продолжении данной статьи в следующем номере журнала.
Приложение №1

Перечень работ, выполняемых
при разработке концептуального
проекта:

• сбор исходных данных для проектирования;
• подбор основного и вспомогательного оборудования;
• изучение технических условий, определяющих параметров и требований к будущему производству;
• разработка общих планов помещений с указанием потоков персонала и материалов;
• разработка планов помещений с размещением основного и вспомогательного оборудования;
• разработка планов размещения технического этажа и вспомогательных помещений;
• расчеты потребления сжатого воздуха;
• принципиальная схема подго товки сжатого воздуха;
• принципиальные технологиче ские схемы по производству лекарственных средств;
• расчеты потребления очищен ной воды и воды для инъекций;
• принципиальная схема водопод готовки;
• принципиальная схема воздухо подготовки и кондиционирования воздуха;
• разработки планов размещения цеховых складов сырья и готовой продукции;
• разработка планов помещений микробиологической и химикоаналитической лабораторий ОКК;
• расчеты по потреблению энергоресурсов;
• разработка таблицы по потреблению энергоресурсов;
• разработка краткой пояснительной записки с описанием основных проектных решений;
• расчеты таблиц водопотребления и водоотведения;
• предварительные графики выполнения работ;

ООО «ФАРМИНЖЕНЕР»

Проектирование, валидация, инжиниринг, консалтинг.
Обучение в области фармацевтического производства.
Фирмой «Фарминженер» выполнено 64 проекта для фармацевтических
предприятий Украины, России, Беларуси, Казахстана, Кыргыстана.
Проекты, выполняемые фирмой, учитывают последние достижения в области
строительства фармацевтических производств в соответствии с требованиями GMP.
Наши координаты:
03067, Украина, г. Киев
пер. Машиностроительний, 28, оф. 212
тел. (044) 406-72-90, 458-31-03, тел./факс. (044) 501-93-45
Еmail: farming@optima.com.ua

www.farming.com.ua

Статья напечатана в журнале
«Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль.» №6 (11) декабрь 2008