Sartorius расширяет предложение для лабораторий

В декабре 2011 г. Sartorius, мировой лидер в области поставок оборудования и разработок для биопроцессов и лабораторных технологий, заключил сделку о приобретении бизнеса дозирующих устройств финского концерна Biohit.

Компания Biohit и ее направление дозирующих устройств является одним из мировых лидеров по производству и поставкам электронных и механических дозаторов, наконечников к ним, диспенсеров и сервисного обслуживания. Так же как и весы Sartorius, дозаторы представляют собой наиболее часто используемый лабораторный инструмент, к которому предъявляются особенно высокие требования по точности, надежности и сервису. Biohit – сильный бренд, за которым стоят высокое качество и инновации.

Благодаря этому приобретению Sartorius (www.sartorius.com) существенно обогатил палитру своей продукции в сфере лаборатории, что позволит укрепить концерну стратегические позиции у клиентов и дилеров.

До настоящего момента Sartorius предлагал в этой области своим клиентам лабораторные весы, установки по водоподготовке и очистке, анализаторы влажности, расходные материалы для обработки проб. С учетом бизнеса дозирующих устройств оборот в области лабораторий составит в будущем около 30% от общего оборота концерна.

«Бизнес дозирующих устройств — это весомый вклад в стратегию роста нашего лабораторного направления», — прокомментировал сделку доктор Йоахим Кройцбург, председатель совета директоров Sartorius AG. «Я рад, что сам процесс заключения сделки прошел в те сроки, которые планировались нами заранее. В рамках начавшегося интеграционного процесса приоритетом первого уровня для нас является своевременное предложение нашим клиентам обновленного портфолио и сервиса, привычно высокого качества, теперь из одного источника».

Процесс интеграции двух компаний в России так же идет полным ходом. Руководство и сотрудники российских компаний Sartorius ICR (Санкт-Петербург) и Biohit (Санкт-Петербург) активно внедряют поэтапное слияние двух компаний с целью оптимизации дальнейшей совместной работы, направленной на поддержание традиционно высокого уровня предложений для наших клиентов и партнеров в России и СНГ.

Лабораторное оборудование

Каждая лаборатория представляет собой специально оборудованную комнату, в которой размещается лабораторное оборудование, необходимое для проведения экспериментальных исследований. Исследовательские процессы могут проводиться в различных областях знаний.

Для решения промышленных задач в строительной отрасли чаще всего испытывают материалы на прочность. Сопротивляемость материала разрушениям происходит как вследствие возникновения напряжений, получаемых от нагрузок, так и от атмосферных осадков, от перепада температур и прочих факторов.

Для того чтобы лабораторная диагностика проводилась правильно, следует для опытных образцов создать условия, приближенные к натуральным. Это возможно со специальным современным оборудованием, в состав которого должны входить столы, лабораторные шкафы, лабораторная мебель, приборы, реактивы и инструменты. Ни одна современная лаборатория не обходится без компьютерной и лазерной техники.

Если опытные образцы подвергаются воздействию агрессивных сред, то необходимо специальное оснащение, которое позволит персоналу лаборатории соблюдать максимальные меры безопасности, используя халаты, перчатки, маски, очки и специальную обувь.

Контрольные испытания на сжатие могут проводиться на гидравлическом оборудовании, совместно с компьютерной диагностикой. Испытание образца на изгиб требует сравнительно небольшой разрушающей нагрузки, поэтому его несложно провести в лабораторных условиях на специальных приборах.

Испытывая на твердость древесину, бетон, сталь, природные каменные материалы, можно использовать метод вдавливаемого стального шарика, а затем измерить получившуюся глубину, используя измерительные инструменты, линейки, штангенциркули, микрометры.

В лабораторных условиях истираемость материалов определяется на кругах истирания, покрытых абразивным материалом. Для определения прочности на удар применяется специальный копер. Для того чтобы определить пластичность материала, следует иметь влагомеры, чтобы предварительно зафиксировать влажность, и термометры для определения температуры, а затем при нарастающих действиях нагрузки можно устанавливать параметры пластичности и хрупкости материалов.

Современные приборы показывают динамические усилия нагрузки и скорость разрушения образца, кроме этого, они снабжены точными электронными весами.

Итальянская компания C.E.I.A. (Costruzioni Elettroniche Industriali Automatismi) основана в 1968 году. В настоящее время занимает ведущие позиции в области производства высокотехнологичного промышленного оборудования и систем обеспечения безопасности. Система качества CEIA сертифицирована согласно стандарту ISO 9001 и действует в течение всего жизненного цикла товара – на стадиях дизайна, производства, контроля качества готовой продукции и послепродажного обслуживания.

Фармацевтические металлодетекторы CEIA полностью соответствуют требованиям FDA 21 CRF Часть 11, реализуя ведение журнала операций, идентификации пользователей и разграничения полномочий, что особенно важно для производства лекарственных препаратов.

Сертификат соответствия

Фармацевтические системы обнаружения металлов нового поколения были дополнительно оснащены функцией непрерывного автоматического тестирования, повышающей надежность их работы. Специальные электронные сигналы, непрерывно посылаемые в передающие и приемные цепи металлодетекторов THS/PH21N вызывают незаметные для пользователя изменения принимаемого сигнала, позволяющие проверять характеристики металлодетектора аналогично ручному использованию тестовых образцов. Эти изменения сравниваются с эталонными, сохраненными на заводе-изготовителе во время калибровочных тестов.

Такая процедура позволяет проводить сертифицированную автоматическую проверку параметров работы системы. Все отклонения, превышающие допустимые значения, фиксируются и записываются.

В новой серии THS/PH21N, кроме того, реализованы новые инструменты для контроля окружающей электромагнитной обстановки. Встроенная система измерений электромагнитных помех позволяет рассчитывать уровень помех электрической и механической природы.
Поставку и техническое обслуживание промышленных металлодетекторов CEIA на территории Российской Федерации и СНГ осуществляет компания ЗАО «Защита информации»

www.ceia-russia.ru

Генератор технеция

«Мировой рынок радиоизотопной медицины состоит из двух частей — изотопной части и части радиофармпрепаратов, — пояснил директор по продукции медицинского назначения ОАО «В/О «Изотоп» Владлен Буданицкий. — Для обеспечения собственного рынка нужно сырье, то есть молибден, и производство — генераторы, которые делают из молибдена технеций-99. Молибдена и мощностей пока хватает и даже в избытке. Генераторы технеция, которые имеются у российских производителей, неплохие, но они не сертифицированы на Западе и производятся не по принятому для них в Европе стандарту».

«Производств, делающих генераторы технеция у нас два, даже два с половиной — НИИЯФ в Томске делает небольшое количество для местного рынка, Физико-химический институт им. Л.Я. Карпова и ФЭИ (Физико-энергетический институт имени А.И. Лейпунского) ? основные производители генераторов, — отметил он. — Причем на карповском заводе строится новая линия, которая на 80% введена в строй. Это будет уже как раз GMP-сертифицированное (GMP, Good Manufacturing Practice, надлежащая производственная практика) производство генераторов нового типа, которые будут значительно лучше по техническим параметрам и по качеству элюата. В генераторах Россия не только не испытывает недостатка, но и готова экспортировать их на Запад, при условии если мы найдем возможные рынки сбыта».

«Все, что связано с изотопной продукцией, Россия производит в достаточных количествах и даже экспортирует. Проблема в том, что во всем мире эти изотопы тоже производятся — и реакторные, и циклотронные. В связи с тем, что уменьшается число действующих реакторов на Западе, некоторые изотопы могут быть в недостаточном количестве. Но пока это еще не произошло. В России есть много наработок радиофармпрепаратов отечественного производства. Однако чтобы выйти на западный рынок, нужно пройти очень длительный и серьезный процесс сертификации, — подчеркнул Буданицкий. — Радиофармпрепараты ? сухие наборы, которые метятся изотопом, производятся единственным пока производителем ООО «Диамед». Препараты значительно дешевле существующих западных аналогов, но, увы, качество их ниже».

«Изотопная диагностика используется в разных областях — кардиологии, онкологии, неврологии, пульмонологии и даже при остром состояниях брюшной полости, ? спрос на такого рода диагностику, а значит и рынок связанных с нею услуг, велик — во всем мире очень активно пользуются этими методами для проверки функционального состояния органов, поиска опухолей и метастазов, — рассказал он. — Если говорить о России и нашей отечественной радионуклидной медицине, то у нас недостаточное количество радиоизотопных лабораторий. Менее 150 на всю Россию, старый аппаратный парк. По мировым нормативам в плане количества диагностических аппаратов на душу населения и количества произведенных исследований мы в разы отстаем от Запада. Для сравнения обеспечения российского населения технологиями ядерной медицины: в Северной Америке на один миллион человек приходится 33,3 прибора, в Европе — 21,3, в России — 1,1, в Африке — 0,2″.

«Несмотря на то, что уровень оснащения нашей ядерной медицины низкий, по научному потенциалу он потрясающий — у нас делают удивительные разработки. Российские доктора выступают на ведущих мировых конференциях и конгрессах с очень интересными докладами. Они могли бы делать и еще больше, если бы у них были лучшие возможности, — сообщил эксперт. — На мировом рынке объем и количество радионуклидных исследований, требующих изотопов и наборов для метки, просто огромные. В то время как на Западе объем оборудования и его использования очень большой, у нас он незначителен. Поэтому потребление технеция, а значит и молибдена, на Западе огромное. В последнее время проблема отсутствия молибдена вынудила людей вернуться к тому же талию-201, который давно уже не использовался из-за своей высокой токсичности и более высокой лучевой нагрузки на пациентов. У нас есть молибденовый проект, который позволит нам в ближайшем будущем продавать молибден на Запад и помогать мировому медицинскому сообществу в производстве генераторов технеция и спасении жизней миллионов людей. Это не только важно для России в экономическом плане, но и в политическом, и в гуманитарном. Россия сейчас выступает в определенном смысле спасителем мира в вопросах технеция и поддержки мировой радионуклидной диагностики».

ИА REGNUM

Максимальная защита продукта и минимальные риски его загрязнения надежно обеспечиваются с помощью изоляторов, которые в последние годы претерпели значительное усовершенствование. Защитные свойства изоляторов достигаются за счет применения следующих пяти конструктивных особенностей:

1. Наличия физического барьера с управляемым избыточным давлением отфильтрованного воздуха, обеспечивающего необходимый воздухообмен и поддержание уровня чистоты производственной среды внутри изолятора, соответствующего зоне типа А (класс ISO 5);
2. Возможности проведения санитарной обработки и стерилизации внутренней среды изолятора с помощью паров перекиси водорода; эффективность стерилизации валидируется с применением биологического индикатора;
3. Отсутствием прямого доступа оператора в стерильное рабочее пространство изолятора при выполнении асептических операций; контролем целостности перчаток;
4. Все контактирующие с продуктом материалы подвергаются очистке/ мойке и стерилизуются (CIP/SIP) внутри изолятора, либо передаются в стерильную зону изолятора с помощью средств передачи, подвергаемых асептической обработке, например, с помощью паров перекиси водорода;
5. Обеспечением непрерывного мониторинга состояния производственной среды внутри изолятора, как по частицам, так и по микроорганизмам для получения информации об отклонениях от установленных норм с целью принятия своевременных мер по их устранению. Практикой доказано, что изоляторы могут полностью исключить загрязнение продукта даже если они установлены в чистых зонах типа D (класс ISO 8). Это дает существенную экономию в капитальных затратах по сравнению с проведением критических процессов в чистых зонах типа А (класс ISO 5). Однако часто это преимущество теряется при эксплуатации изоляторов из-за высокой стоимости средств для их санитарной обработки и стерилизации, а также высоких затрат на их валидацию.

По этой причине все большее внимание начинают уделять системам барьеров ограниченного доступа (RABS), поскольку они значительно более просты и дешевы в эксплуатации. Эти системы обычно устанавливаются в чистых зонах типа С (класс ISO 7) и представляют собой комбинированное использование защитных экранов с подачей в рабочую зону воздуха, отфильтрованного через НЕРА-фильтры. Это позволяет создать рабочую зону для выполнения асептических процессов, соответствующую зоне типа А (класс ISO 5).

RABS принято применять в тех случаях, когда критические процессы выполняются оператором вручную. В этом случае RABS обеспечивают высокий уровень защиты продукта от оператора.

Существует пять характерных особенностей RABS:

• С помощью RABS устанавливается комбинированный физический и аэродинамический барьер между оператором и продуктом за счет применения положительного перепада давления отфильтрованного воздуха, обеспечивающего условия в рабочей зоне, соответствующие чистым зонам типа А (класс ISO 5)
• Дезинфекция RABS производится вручную с привлечением оператора RABS делятся на два вида [3]: «пассивные», т.е. без доступа оператора в рабочую зону, «активные», допускающие (при определенных конфигурациях системы) доступ оператора в рабочую зону
• Если при использовании RABS необходимо ввести какой-то компонент в рабочую зону после ее дезинфекции, то для исключения повторного загрязнения критической зоны применяются обрабатываемые спороцидным дезин-фектантом передаточные устройства
• RABS должны предусматривать возможность мониторинга состояния производственной среды в асептической рабочей зоне; это необходимо для своевременного предупреждения оператора об отклонениях от заданных уровней дисперсного и микробиологического загрязнения с целью принятия мер по их устранению.

Главным отличием RABS от изоляторов является наличие как физического, так и аэродинамического барьеров между оператором и продуктом.

Рис 1. "Активный" тип RABS

Рис 2. "Пассивный" тип RABS

Рис 3. Комбинированный метод санитарной обработки RABS

На рис. 1 представлен «активный» тип RABS, а на рис. 2 — «пассивный». В первом случае оператор отделен от критической зоны не только физическим барьером с перчатками, но и вторичным барьером, образованным однонаправленным потоком отфильтрованного через НЕРА-фильтры воздуха. Последний забирается из помещения с зоной типа С (класс ISO 7). Во втором случае (рис. 2) есть только физический барьер с перчатками.

Защитное действие RABS определяется следующими тремя основными факторами:

• Степенью отделения критического технологического процесса от оператора за счет применения физического и аэродинамического барьеров
• Применением стерилизации на месте (SIP) или дезинфекции передаваемых в асептическую рабочую зону материалов в специальных передаточных устройствах
• Управлением состоянием производственной среды в критической зоне RABS за счет использования таких элементов, как система фильтрации воздуха через НЕРА- фильтры, управление положительным перепадом давления, мониторинг дисперсного и микробиологического загрязнения  производственной среды в рабочей зоне и др.

Дезинфекция является решающим условием гарантии высокого уровня стерильности.  Если  в изоляторах применяется дезинфекция  парами  перекиси водорода с помощью дорогих автоматических устройств, то в RABS применяется  ручная  санитарная обработка спороцидным дезинфектантом или ее комбинация с парами перекиси водорода. На рис. 3 показана схема применения такой комбинированной дезинфекционной  обработки.  Этот метод дезинфекции позволяет успешно применять RABS, устанавливая их не только в помещениях с зонами типа С (класс ISO 7), но и в помещениях с зонами типа D (класс ISO 8). Следовательно, RABS позволяют обеспечить степень защиты продукта, сравнимую с изоляторами.

В целом, для надлежащего производства стерильных лекарственных средств, получаемых в асептических условиях, можно использовать один из следующих видов аппаратурного оформления критических технологических операций:

• изоляторы с системами CIP/SIP и асептическими передающими устройствами; они устанавливаются в зонах типа D (класс ISO 8);
• активные RABS с высоким уровнем защиты, системами CIP/SIP, с асептическими передающими устройствами; они также устанавливаются в зонах типа D (класс ISO 8);
• RABS стандартного уровня защиты: активная конфигурация, ручная дезинфекция спороцидным дезинфектантом, применение CIP/SIP, использование асептических передающих устройств; они устанавливаются в зонах типа С (класс ISO 7);
• RABS базового уровня защиты: пассивная конфигурация, ручная дезинфекция спороцидным дезинфектантом, применение CIP/SIP, использование асептических передающих устройств; они устанавливаются в зонах типа С (класс ISO 7), но обычно не предусматривают открытый доступ оператора к критической зоне;
• традиционное чистое помещение открытого типа: тип зоны С (класс ISO 7) с критическими зонами типа А (класс ISO 5); используются обычные гибкие барьеры, предусмотрен открытый доступ персонала к критической зоне.

В скором будущем ожидается активное совершенствование RABS и их удешевление. Это непременно должно обеспечить расширение их использования в фармацевтической промышленности в качестве одного из альтернативных подходов к аппаратному оформлению критических операций, выполняемых в асептических условиях.

Попов А.Ю., ООО «Эй Пи Интернэйшнл»
Реферат статей Джеймс Дринкватер, опубликованых в журнале Cleanroom Technology, September/October, 2005 [1, 2].

Литература

1. James Drinkwater, RABS: performance defined, Cleanroom Technology, September, 2005.
2. James Drinkwater, RABS: In operation with isolators, Cleanroom Technology, October, 2005.
3. Active and Passive RABS. Presented by J. Lisfyord and M. Porter at ISPE Washington 14th Annual Barrier Isolation Technology Forum, 2005.

«Чистые помещения и технологические среды»

Современные требования cGMP (Current Good Manufacturing Practice) предполагают обязательную валидацию критических процессов, к которым относятся операции CIP/SIP [4].
Известно, что валидация фармацевтических и, особенно биофармацевтических производств, требует значительных затрат времени и денежных средств [5].
В этих условиях производители ЛС занимаются активным поиском наиболее эффективных путей управления рисками при ведении процессов ферментации и других технологических операций. В последние годы в мировой практике наметилась интересная тенденция в этой области — все более широкое применение одноразовых систем (disposables). Бурное развитие таких систем, наблюдающееся в наиболее развитых странах, доказывает эффективность этого подхода. Настоящая статья ставит своей целью познакомить отечественных производителей ЛС с возможностями и преимуществами, которые дает применение одноразовых систем, в частности, ферментеров с одноразовыми сосудами.

Эффективное решение проблемы управления рисками

Современный мировой опыт показывает, что решение проблемы управления рисками при производстве ЛС состоит в максимальном снижении числа критических процессов. Наиболее эффективно эту задачу позволяют решать одноразовые системы, исключающие такие критические процессы, как мойка и стерилизация оборудования. Стратегия применения одноразовых систем состоит в том, что везде, где есть контакт оборудования с сырьем, полупродуктом и продуктом, использовать одноразовые системы. В качестве наиболее простого примера одноразовых систем можно привести гибкие пластиковые контейнеры
(мешки) для асептического наполнения, поставляемые гарантировано чистыми и стерильными. Они выполнены из инертного полимерного материала и могут быть оснащены необходимыми устройствами для асептической загрузки/выгрузки продукта, отбора проб и др.
Одноразовые системы имеют целый ряд преимуществ по сравнению с оборудованием, выполненным из нержавеющей стали:

• в несколько раз снижается время и трудозатраты на выполнение подготовительных технологических операций;
• сокращается объем валидационных работ;
• существенно (обычно в разы) снижаются капитальные затраты на приобретаемое оборудование;
• сокращаются сроки поставки и ввода в эксплуатацию, т.к. сроки изготовления оборудования, использующего одноразовые системы, обычно вдвое ниже, чем для оборудования из нержавеющей стали и, как правило, не превышают 4 — 5 месяцев;
• значительно снижается потребление энергии и технологических сред (пара, воды очищенной, воды для инъекций, моющих средств);
• при работе с одноразовыми системами могут использоваться чистые помещения более низких классов чистоты;
• практически полностью исключаются риски потери стерильности при ведении асептических процессов.

Последнее преимущество является одной из причин, почему применение одноразовых систем активно поощряется инспекторатом сОМР в качестве эффективного подхода к управлению рисками при производстве ЛС.

Примеры одноразовых систем

Наиболее широкий спектр одноразовых систем для фармацевтических и биотехнологическим производств предлагает международная компания Sartorius-Stedim Biotech. Она образовалась в начале этого года, после того, как биотехнологическое отделение немецкой группы компаний Sartorius AG объединилось с французской фирмой Stedim, крупнейшим производителем одноразовых пластиковых контейнеров [6]. В результате этого объединения образовалась новая компания, получившая название Sartorius-Stedim Biotech , претендующая на роль мирового лидера на рынке одноразовых систем.
Дополнительно к предлагаемым ранее фирмой Sartorius AG одноразовым системам, таким как ферментеры Biostat CultiBag RM®, технологические емкости TC Tech®, смесители LevTech®, картриджи для мембранной хроматографии Sartobind® и многое другое, добавился широкий спектр одноразового оборудования фирмы Stedim. Рассмотрим эти системы более подробно.

Ферментеры и биореакторы с одноразовыми сосудами

В компанию Sartorius-Stedim Biotech вошел и мировой лидер по производству ферментеров и биореакторов — фирма Sartorius BBI Systems GmbH. Сегодня она предлагает биофармацевтическим и биотехнологическим предприятиям ферментеры Biostat CultiBag RM® с одноразовыми сосудами, имеющими общий объем от 2 до 200 л. Эти ферментеры основаны на технологии Wave Biotech, все более широко применяемой за рубежом в последние годы.

По этой технологии для культивирования микроорганизмов или культур клеток (животных, насекомых, растений) используется одноразовый пластиковый сосуд в виде мешка. Этот сосуд изготовлен из инертного пластика и поставляется гарантированно чистым и стерильным с соответствующим сертификатом каче­ства. Он оснащен фильтрами входящего и отходящего воздуха или газа, а также устройствами для асептического посева, отбора проб, сбора урожая культуры, датчиками температуры, рН и концент­рации растворенного кислорода. Мешок размещается на специальной качаю­щейся платформе изготовленной из нержавеющей стали. Платформа, ка­чаясь с заданной частотой, создает волнообразное движение питательной среды внутри пластикового мешка. В ре­зультате обеспечивается эффективное перемешивание при очень мягком дина­мическом воздействии на культуру мик­роорганизмов или клеток. Качающаяся платформа оборудована системой управления углом и скоростью колеба­тельных движений, системой термостатирования, а также встроенным комп­рессором для аэрации культуры. Она подключается к блоку управления с со­временной цифровой системой управ­ления DCU-3. Последняя специально разработана для управления разно­образными процессами ферментации и считается мировым эталоном. Она установлена на более чем 1700 фер­ментерах торговой марки Biostat®, ус­пешно эксплуатирующихся в различных научных лабораториях и промышленных компаниях по всему миру.

Блок управления ферментером имеет систему аэрации сосуда с автоматичес­кой регулировкой расхода воздуха или газовой смеси. В сосуд могут подавать­ся четыре различных газа: воздух, угле­кислота, кислород, азот (отдельно или в смеси). Каждая газовая линия имеет ротаметр с вентилем для измерения и ре­гулировки расхода подаваемого в сосуд газа. Блок управления содержит два перистальтических насоса для добавле­ния субстрата в сосуд.

Ферментеры Biostat CultiBag RM могут поставляться в трех модификациях: Basic, Optical, Perfusion. Модификация Basic включает в себя одноразовые мешки, оснащенные фильтрами входя­щего и отходящего воздуха, шлангами для асептического внесения добавок и отбора проб, а также датчиками тем­пературы и давления.

Одноразовый сосуд, размещенный на платформе ферментера

В модификации Optical мешки до­полнительно оснащены одноразовыми датчиками pH и концентрации раство­ренного кислорода. В модификации Perfusion мешки содержат встроенный вращающийся фильтр (Spinfilter®) с раз­мером пор 1,2 мкм для удержания куль­туры внутри мешка и отвода продуктов метаболизма.

Ферментеры Biostat CultiBag RM® выпускаются трех типоразмеров: лабора­торного, пилотного и промышленного.

Лабораторный вариант Biostat Culti-Bag RM 2 оснащается одноразовыми сосудами общим объемом 2 л, рабочий объем которых составляет от 0,2 до 1,0 л. Они предназначены для проведения научных исследований и отработки тех­нологических процессов. Малый рабо­чий объем сосудов особенно выгоден при исследовании и отработке процесса культивирования животных клеток с до­рогой питательной средой.

Пилотный вариант Biostat CultiBag RM 20/50 используется как для научных исследований, так и для производства в небольшом масштабе. Он может рабо­тать с сосудами общим объемом 2, 10, 20, 50 л (рабочий объем до 25 л). При этом качающаяся платформа может содержать одновременно по два мешка объемом 2 или 10 л, что очень удобно для ускоренной отработки процесса куль­тивирования и его масштабирования.

Промышленный вариант ферменте­ра Biostat CultiBag RM 100/200 исполь­зуется для промышленного производства и оснащается сосудами общим объемом 100 и 200 л (рабочий объем до 100 л).

Все вышеперечисленные варианты могут поставляться в исполнении для периодического, полунепрерывного, не­прерывного и перфузионного процес­сов культивирования микроорганизмов и культур клеток.

Преимущество ферментеров с одно­разовыми сосудами состоит в том, что они поставляются готовыми к немедлен­ному использованию практически сразу после их поставки. При их использовании нет необходимости создания сложной и дорогой инфраструктуры (парогене­раторы, установки для получения воды очищенной, воды для инъекций, чистые помещения), создаваемой для эксплуа­тации обычных ферментеров. Они суще­ственно проще в эксплуатации, не тре­буют сложной валидации и подготовки производства.

Устройства для асептического подсоединения вспомогательного оборудования к одноразовым ферментерам

Асептическое соединение двух сте­рильных систем относится к критическим процессам, подлежащим обязательной валидации.

Для решения проблемы асептичес­кого присоединения к одноразовым со­судам ферментеров таких устройств, как фильтры для стерилизующей фильтрации питательной среды, емкости с техноло­гическими добавками, пробоотборники и др., немецко-французская фирма пред­лагает специальные приспособления, называемые BioSealer® и BioWelder®. Эти приспособления обеспечивают га­рантированно стерильное соединение вышеуказанных устройств без необходи­мости использования ламинарных бок­сов или чистых помещений класса А.

Наибольшей популярностью среди потребителей пользуется BioWelder®. С его помощью осуществляется стериль­ное соединение двух стерильных плас­тиковых трубопроводов (шлангов) мето­дом сварки. Даже если соединяемые трубопроводы заполнены жидкой сре­дой, то это не помешает их сварке без потери целостности и стерильности. BioWelder® выпускается в автоматичес­ком и полуавтоматическом исполнении. В последнем случае оператор только вставляет в BioWelder® соединяемые шланги и запускает процесс нажатием кнопки. Сам процесс сварки осущест­вляется в автоматическом режиме и не зависит от квалификации оператора.

BioWelder® поставляется с полным комплектом валидационной документации.

Основное преимущество, которое дает BioWelder® потребителю, это 100% гарантия стерильности выполняе­мого соединения без использования ламинарных боксов или чистых помеще­ний класса А.

Одноразовые смесители

Фирма Sartorius-Stedim Biotech пред­лагает одноразовые смесители, исполь­зующие новейшую технологию LevTech®. Эти смесители получили название Single Use Mixing LevTech Disposable Mixing System. Установки предназначены для смешивания различных компонентов при производстве ЛС, в частности, компонен­тов питательной среды для ферментеров.

Приготовление смесей производится в одноразовых пластиковых контейнерах, оснащенных средствами для асептичес­кого внесения компонентов и выгрузки готовой смеси. Контейнеры изготовлены из инертных материалов, поставляются чистыми и стерильными с соответствую­щим сертификатом качества.

Они могут применяться для смеше­ния как жидких, так и сыпучих компо­нентов. Перемешивание продуктов осу­ществляется с помощью специальной одноразовой магнитной мешалки, по­ставляемой вместе с контейнером.

Несущая рама, внутри которой разме­щается одноразовый контейнер, уста­навливается на промышленных весах производства фирмы Sartorius AG, осна­щенных принтером. Это позволяет быстро и c высокой точностью добавлять смеши­ваемые компоненты, а также документиро­вать процесс приготовления смеси.

Технологические емкости

При производстве ЛС и биотехно­логических продуктов хранение сырья и полупродуктов осуществляется в техно­логических емкостях. Традиционно они изготавливаются из высококачественной полированной нержавеющей стали и оборудованы сложной обвязкой для мойки и стерилизации, а также обеспе­чения асептики процессов наполнения, опорожнения и отбора проб. Эти емко­сти являются дорогостоящим оборудо­ванием, требующим сложной валидации процессов их мойки и стерилизации.

Сегодня такие емкости легко могут быть заменены одноразовыми пласти­ковыми контейнерами производства фирмы Sartorius-Stedim Biotech, установ­ленными в жестких несущих конструкциях. Контейнеры оснащены устройствами для асептической загрузки и выгрузки продук­та, а также для асептического отбора проб. Они изготовлены из инертных пла­стиковых материалов, поставляются чис­тыми и стерильными.

Предлагаемый размерный ряд одно­разовых пластиковых контейнеров, начи­нающийся с объема 1 л и заканчиваю­щийся 3000 л, способен удовлетворить потребности большинства фармацев­тических и биотехнологических про­изводств.

Одноразовые установки ультра и микрофильтрации

Ультра и микрофильтрация широко применяется во многих фармацевтичес­ких и биотехнологических производствах для решения задач очистки и концентри­рования различных продуктов. Обычно в них применяются установки фильтрации в тангенциальном потоке, использующие кассетные мембранные модули с различ­ными порогами разделения. Примером таких установок являются системы Sarto-flow® с кассетными модулями Hydrosart®, выпускаемые ранее фирмой Sartorius AG, а теперь Sartorius Stedim Biotech. Послед­няя в настоящее время предлагает потре­бителям одноразовые ультра и микро­фильтрационные системы, поставляемые стерильными и готовыми к немедленному применению.

Одноразовые хроматографические системы

Для очистки фармацевтических и био­фармацевтических продуктов часто при­меняется хроматография. Регенерация и стерилизация хроматографических систем, всегда представляли собой сложные технологические задачи. То же относилось и к валидации этих процес­сов. Во многих случаях эти трудности могут быть легко устранены за счет при­менения одноразовых хроматографических систем, использующих метод мемб­ранной хроматографии. Фирма Sartorius Stedim Biotech, предлагает широкий спектр хроматографических систем под торговой маркой Sartobind®.

Сегодня применение мембранной хроматографии приобретает все боль­шую популярность, особенно среди био­фармацевтических компаний, которые используют ее для удаления из продук­тов ферментации эндотоксинов, вирусов, молекул ДНК, например, при производ­стве моноклональных антител [7].

Опыт применения одноразовых систем

Рядом зарубежных компаний накоп­лен многолетний опыт успешной эксплуа­тации ферментеров с одноразовыми сосудами. Например, британская фир­ма Celliance Ltd., работающая более 20 лет на рынке производства моноклональных антител для диагностических целей, сообщает об успешном и эконо­мически эффективном применения од­норазовых ферментеров по вышеопи­санной технологии Wave Biotech [8]. Фирма применяет одноразовые фер­ментеры с рабочим объемом от 10 до 100 л для производства моноклональных антител (MAbs) с использованием 85 раз­личных культур животных клеток. Накоп­ленный фирмой многолетний производ­ственный опыт, выявил следующие пре­имущества одноразовых ферментеров:

• в 4 раза сократилось время на под­готовку ферментеров к работе за счет исключения процессов мойки и сте­рилизации оборудования и связанных с ними контрольных операций;
• технология, отработанная ранее на ферментерах из нержавеющей стали, была полностью воспроизведена в од­норазовых ферментерах, при этом возрос выход готового продукта для культур клеток, требовательных к вы­соким скоростям массообмена по кислороду;
• процесс ферментации существенно упростился и повысилась его надеж­ность, при этом за несколько лет ра­боты не было ни одной нестерильной ферментации;
• были сэкономлены значительные де­нежные средства, а также время как при закупке ферментеров, так и при запуске их в эксплуатацию;
• повысился коэффициент загрузки обо­рудования из-за сокращения времени его подготовки и, следовательно, воз­росла производительность производ­ственной линии;
• значительно упростилась валидация/ квалификация оборудования и процес­са ферментации;
• сократились сроки валидационных работ (с нескольких месяцев до 2-х недель);
• повысилась надежность обеспечения стерильности процесса, что позволи­ло успешно проводить ферментацию не только в чистых помещениях, но и в обычных помещениях с неконтро­лируемой производственной средой;
• были полностью исключены риски пе­резагрязнения при переходе с одно­го продукта на другой;
• отпала необходимость в парогенера­торах, компрессорах, установках С1Р;
• в разы снизилось потребление мою­щих растворов, воды очищенной и воды для инъекций;
• значительно снизились требования к квалификации персонала;
• существенно снизился объем техно­логической документации, заполняе­мой при подготовке и проведении ферментации.

В результате британская фирма от­мечает, что особенно явно были проде­монстрированы такие важнейшие пре­имущества одноразовых ферментеров как их простота и надежность.

Ферментер BIOSTAT CultiBag RM optical

Заключение

Зарубежный опыт применения одно­разовых систем наглядно демонстрирует, что они являются эффективным инстру­ментом для управления рисками при

производстве лекарственных препара­тов. Высокие темпы роста производства и активное внедрение одноразовых систем доказывают их экономическую эффективность.

Специалисты компании «Эй Пи Ин-тернэйшнл», представляющей на россий­ском рынке продукцию фирмы Sartorius-Stedim Biotech, оказывают российским заказчикам широкий спектр услуг по оптимальному подбору одноразовых систем, их поставке, монтажу, наладке, техническому обслуживанию и обучению производственного персонала особен­ностям их эксплуатации.

Попов А.Ю., ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

За дополнительной информацией обращаться к Попову А. Ю. e-mail: alex.popov2004@mail.ru, тел. (495) 434-7755, моб.8(985) 774-9246

Литература

1. Попов А.Ю. Ферментеры — анализ и уп­равление рисками. «Чистые помещения и технологические среды», № 3, 2005.
2. Попов А.Ю. Ферментеры — управление рисками при закупке. «Чистые помещения и технологические среды», № 4, 2005.
3. Попов А. Ю. Ферментеры. Современная практика выбора оборудования. «Чистые помещения и технологические среды», №3, 2006.
4. Попов А.Ю. Валидация и квалификация технологического оборудования. «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2006.
5. Попов А.Ю. Валидация — что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», № 3, 2003.
6. Anna Lewcock, Sartorius Stedim Biotech born. In-Pharmatechnologist.com, July 2007.
7. Joe X. Zhou and Tim Tressel, Membrane Chromatography as a Robust purification System for Large-Scale Antibody Production, BioProcess International, September 2005.
8. J.S. Wilson, A Fully Disposable monoclonal Antibody Manufacturing Train. BioProcess International, June 2006.

«Чистые помещения и технологические среды»

Валидация и квалификация оборудования на примере ферментеров

Ферментация является критическим процессом биофармацевтического производства, так как именно на этой стадии технологического процесса осуществляется биосинтез целевого продукта. На последующих этапах производится только переработка и очистка того, что получено в процессе ферментации. Как и другие критические процессы, ферментация подлежит первоочередной валидации. Валидация процесса начинается с квалификации технологического оборудования. Ферментеры являются важнейшим элементом аппаратурно-технологической схемы производства, поскольку они определяют его продуктивность и основные качественные показатели готовой продукции. Опыт показывает, что чем более совершенное и более качественное оборудование, тем в большей степени оно соответствует требованиям GMP. На таком оборудовании проще обеспечить гарантированный выпуск качественных и безопасных лекарственных средств. Такое оборудование проще квалифицировать, а затем и валидировать выполняемый на нем технологический процесс.

По этой причине зарубежные биофармацевтические компании предпочитают не экономить на ферментерах, а покупают их у лучших производителей. При этом они стараются приобретать оборудование у тех фирм, которые в максимальной степени приспосабливают его под нужды заказчика и предлагают наиболее полный пакет валидационных услуг.

Мировым лидером на рынке ферментационного оборудования является немецкая фирма «Sartorius BBI Systems GmbH» (SBBIS). Она известна очень

сильной инжиниринговой службой, способной в кратчайшие сроки приспособить продукцию фирмы под конкретные условия заказчика. Поставляемые фирмой ферментеры не только отличаются высочайшим качеством, но и обеспечивают максимальный выход продукции при их эксплуатации. Фирма славится и широким спектром предоставляемых валидационных услуг, поэтому портфель ее заказов неизменно растет. Предлагаемые ею валидационные услуги полностью соответствуют требованиям cGMP США, GMP Европейского Сообщества и других стран, куда уже многие годы она с успехом поставляет свою продукцию. Эти услуги включают в себя квалификацию монтажа и операционную квалификацию ферментеров и фильтрационных установок (Installation qualification/Operational qualification – IQ/OQ), а также валидацию программного обеспечения. Валидационная поддержка немецкой фирмы является многоуровневой. Рассмотрим ее более подробно.

Уровень первый.

Базовая документация по GMP

Согласно правилам GMP оборудование, используемое для производства лекарственных средств должно удовлетворять определенным требованиям. Соответствие этим требованиям в обязательном порядке подтверждается документально. Без наличия этой документации нельзя проводить дальнейшую квалификацию оборудования.

Требования к документации наиболее детально изложены в правилах cGMP, разработанных US FDA. Ими принято руководствоваться и в других странах. Они требуют наличия определенного перечня документов, подтверждающих фармацевтическое исполнение оборудования и позволяющих успешно его эксплуатировать. Этот перечень включает в себя следующие документы:

• сертификаты (Форма 3.1 В) на все металлические детали ферментера, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их соответствии фармацевтическому исполнению (в частности, допускается только нержавеющая сталь AISI 316L);
• сертификаты на все резиновые и пластиковые детали, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их фармацевтическом исполнении (FDA conformity certificate);
• сертификаты на все сварные швы деталей оборудования, контактирующие с продуктом (Weld certificate);
• квалификационные сертификаты на всех сварщиков, проводивших сварку указанных деталей оборудования (Qualification certificate of the welders);
• стандартные операционные процедуры проведения сварочных работ (Welding SOPs) при использовании соответствующих сварочных аппаратов;
• принципиальную схему ферментера с указанием трубопроводов, контрольно-измерительных приборов и запорно-регулировочной арматуры (P&I Diagram);
• чертежи культивационного сосуда (Vessel drawings);
• электрические схемы (Wiring drawings);
• схемы конфигурации системы управления ферментера (configuration listing of the control system);
• инструкцию по эксплуатации ферментера (Operator manual);
• декларацию о соответствии ферментера требованиям, действующим в Европейском Сообществе и инструкцию по его безопасной эксплуатации (CE conformity declaration and safety instructions);
• список запасных частей и расходных материалов (spare parts list);
• список запорно-регулировочной арматуры, комплектующих узлов и контрольно-измерительных приборов (bill of materials – Valves, Components, Instruments);
• документацию (инструкции, чертежи, сертификаты) на все покупные изделия, используемые в конструкции ферментера (documentation of integrated systems of sub suppliers).

На практике, вышеперечисленные документы составляют многие тома. Однако их наличие является обязательным, если ферментер используется в производстве ЛС или ФАС. Зачастую, инспекторы FDA или ЕС, проверяющие предприятие на соответствие требованиям GMP, начинают проверку квалификации оборудования с запроса этих документов. Если их нет, то квалификация оборудования и валидация процессов могут дальше не рассматриваться.

Первый уровень валидационной поддержки, оказываемой фирмой SBBIS своим заказчикам, как раз и состоит в предоставлении полного комплекта указанной выше документации.

Второй уровень валидационной поддержки представляет собой разработку документации, по которой проводятся квалификационные испытания поставляемого оборудования. Она включает в себя стандартные операционные процедуры (СОПы) на все тесты IQ/OQ и формы квалификационных протоколов и отчетов. СОПы содержат критерии приемлемости и последовательные шаги проведения тестов. Эта документация разрабатывается только при наличии базовой документации, соответствующей первому уровню. Рассмотрим ее более подробно.

Уровень второй. Документация для квалификации (IQ/OQ)

Квалификация ферментеров и фильтрационных установок фирмы SBBIS проводится по заранее разработанному плану. Этот план включает в себя работы, выполняемые по стандартным операционным процедурам (СОПам). Содержание плана определяется конкретным назначением ферментера и особенностями заказа. Документация всегда соответствует конкретному исполнению ферментера (состоянию «as built»). Она, как правило, включает в себя следующие СОПы:

• План и отчет проведения квалификации в рамках IQ/OQ (IQ/OQ Test Plan and Report)
• Проверка правильности сборки и соединений элементов ферментера (Piping and Instrumentation Check)
• Проверка культивационного сосуда ферментера (Vessel Check)
• Проверка системы перемешивания ферментера (Agitator Check)
• Тест на герметичность систем ферментера (Pressure Hold Test)
• Проверка входных и выходных цифровых сигналов системы управления ферментера (I/O Test)
• Калибровка измерительных приборов (Calibrations)
• Проверка обратных связей системы управления (Control Loop Test)
• Проверка последовательности включения элементов управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режиме (Sequence Tests)
• Проверка систем звуковой сигнализации и автоматических блокировок (Alarm and Interlock Test)
• Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрической энергии (Exceptional Situations Test)
• Тест на стерильность (Sterility Test)
• Проверка комплектности документации (Documentation Check)
• Проверка паролей системы управления DCU-3 (Password System Check).

Этим списком не исчерпывается перечень документации для проведения квалификации IQ/OQ. Он может дополняться в зависимости от особенностей технического задания заказчика и всегда создается под конкретный заказ.

Уровень третий. Квалификация оборудования. Тесты FAT

Третьим уровнем валидационной поддержки является проведение квалификации IQ/OQ. Квалификационные испытания ферментеров и установок микро и ультрафильтрации проводят опытные специалисты фирмы на испытательной площадке завода в Германии.

Они называются Заводскими Приемочными Испытаниями (Factory Acceptance Test) и выполняются по заранее разработанному плану (см. выше). Для тестирования и калибровки оборудования используются новейшие измерительные приборы лучших мировых производителей. Для того чтобы читатель имел представление о содержании проводимых тестов, рассмотрим некоторые из них более подробно.

Рис. 1. Проведение тестов FAT на испытательной площадке фирмы Sartorius BBI Systems

Испытания сосуда ферментера

Согласно СОПу испытания проводятся для полностью собранного культивационного сосуда ферментера. Проверяется точность его геометрических размеров, а также соответствие его сборки сборочным чертежам, прилагаемым к протоколу квалификации. Проводятся также измерения величины шероховатостей (Ra) полированных поверхностей внутри и снаружи сосуда, которые выполняются специальным прибором с документированием (распечаткой) результатов измерений. Рас-печатанные результаты прикладываются к квалификационному протоколу вместе с калибровочным сертификатом измерительного прибора. Согласно требованиям GMP шероховатость полированных поверхностей должна быть менее 0,8 мкм (Ra<0,8 µm) внутри аппарата и менее 1,2 мкм (Ra<1,2 µm) – на его наружной поверхности. Эти значения принимаются в качестве критериев приемлемости при квалификации сосуда ферментера.

Практика показывает, что сосуды ферментеров фирмы SBBIS обычно имеют величину шероховатостей внутренних поверхностей в пределах 0,16 – 0,30 мкм. Этот параметр обусловливает простоту и высокую эффективность их мойки.

Калибровка измерительных приборов

Во время квалификации IQ/OQ в обязательном порядке проводится калибровка средств измерений, установленных на ферментере. Например, калибруются датчики температуры, давления, рН, растворенного кислорода, окислительно-восстановительного потенциала, приборы измерения расхода воздуха и газов, числа оборотов мешалки, уровня пены и жидкости в аппарате, а также систем объемного и весового дозирования технологических жидкостей. Калибровки проводятся с использованием современных высокоточных приборов. К протоколам калибровки обязательно прикладываются калибровочные сертификаты используемых средств измерений.

Проверка работы системы управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режимах

Этот тест проводится с целью подтверждения того, что в процессе автоматической стерилизации все элементы автоматики работают нормально и в заданной последовательности. Во время теста производится запись значений температуры стерилизации во времени, которая документально подтверждает автоматическое достижение установленной температуры стерилизации и выдержку ее в течение заданного промежутка времени. Запись прикладывается к соответствующему протоколу квалификации.

При проведении стерилизации в ручном режиме снимается температурная карта элементов обвязки ферментера, стерилизуемых вручную при выполнении таких асептических операций, как посев, отбор проб, внесение технологических добавок, съем урожая культуры. С помощью высокоточных средств из-мерений подтверждается достижение заданной температуры стерилизации в элементах обвязки, гарантирующей их стерильность.

Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях

Система управления ферментеров фирмы SBBIS оснащена аккумуляторны¬ми батареями, призванными обеспечить бесперебойную работу ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрического питания. При выполнении этого теста осуществляется проверка того, что в случае отключении электроэнергии все системы ферментера продолжают функционировать в нормальном режиме, сохраняются установленные значения параметров процесса ферментации, а также продолжают выполняются операции начатых до этого автоматических процессов, например, стерилизации.

Тест на стерильность

Этот тест проводится с целью подтверждения того, что все системы ферментера обеспечивают стерильность процесса ферментации. Ферментер для этого заполняется питательной средой, например, CASO и стерилизуется в автоматическом режиме. Затем он охлаждается до температуры 37°С и оставляется работать при этой температуре, включенной мешалке и подаче воздуха на аэрацию. Продолжительность теста составляет не менее 75 часов и согласовывается с заказчиком. Во время проведения теста непрерывно осуществляется запись температуры, рН, концентрации растворенного кислорода, расхода воздуха и числа оборотов мешалки. После окончания процесса культивирования производится отбор проб питательной среды на стерильность. Косвенным доказательством стерильности процесса служат записи рН и концентрации растворенного кислорода. К квалификационному протоколу прикладываются результаты микробиологических исследований, подтверждающие стерильность процесса ферментации, копия сертификата аккредитации микробиологической лаборатории, а также запись вышеперечисленных параметров процесса культивирования.

Валидация программного обеспечения

Если ферментеры приобретаются с программным обеспечением MFCS/win, то проводится его валидация. Обычно это программное обеспечение используется для дистанционного управления процессом культивирования с помощью персонального компьютера, находящегося за пределами ферментационного зала. Оно позволяет оператору не только дистанционно управлять ферментацией, но и осуществлять визуализацию процесса на экране монитора и документировать его в соответствии с требованиями GMP.

Валидация программного обеспечения проводится по специальной методике, изложенной в многостраничном документе, называемом Validation Work Book.

Объем валидационных исследований зависит от конкретного исполнения программного обеспечения в соответствии с требованиями заказчика. В частности, от числа одновременно управляемых ферментеров, которых может быть от 1 до 16, конфигурации программы, числа персональных компьютеров, используемых в сети, организационной иерархии пользователей и др.

При выполнении валидации программного обеспечения заполняются валидационные протоколы и оформляется отчет по валидации.

Уровень четвертый. Тесты SAT

Четвертым уровнем валидационной поддержки являются квалификационные испытания, выполняемые специалистами фирмы SBBIS на производственной площадке заказчика. Они называются On Site Acceptance Test (SAT) и проводятся после доставки оборудования заказчику, завершения его монтажа и подключения к технологическим средам.

Есть два варианта проведения тестов SAT. По первому варианту они проводятся без предварительного проведения тестов FAT. В этом случае квалификацию IQ/OQ проводит группа немецких специалистов, которая специально выезжает к заказчику для выполнения тестов SAT. План тестов SAT полностью повторяет тесты FAT, перечисленные выше.

По второму варианту, сначала проводятся тесты FAT на заводе фирмы в Германии. Затем оборудование упаковывается и транспортируется на предприятие заказчика. После проведения монтажных и пусконаладочных работ проводятся тесты SAT. Они выполняются только по тем позициям, на которые могла оказать влияние частичная разборка и транспортировка оборудования. Обычно квалификация проводится по второму варианту. Первый вариант используется только при реализации очень крупных проектов, выполняемых немецкой фирмой под ключ.

Практика оптимизации затрат на валидацию

Валидация является сложным, длительным и дорогостоящим процессом. Это же относится и к квалификации технологического оборудования. Надлежащая организация проведения этих работ требует привлечения высококвалифицированных специалистов, а также дорогостоящего приборного и аппаратурного оснащения. Разработка валидационной и квалификационной документации предполагает детальное знание процессов и используемого оборудования. Заполнение валидационных протоколовтребуется осуществлять в соответствии с международной практикой оформления валидационной документации. Вышеперечисленные обстоятельства могут поставить в тупик службы валидации фармацевтических предприятий. В этих условиях возникает задача поиска решения, которое позволило бы решить проблему валидации быстро и с наименьшими затратами.

Мировая практика выработала такое решение. Оно состоит в приобретении квалификационной документации и в оплате квалификационных тестов в объеме IQ/OQ при закупках фармацевтического оборудования. Для оптимизации затрат квалификацию оборудования следует проводить в форме тестов FAT. В этом случае заказчик получает не только полностью квалифицированное оборудование с полным пакетом документации, но и разнообразные ноу-хау, как в области валидации, так и ведения документации в соответствии с правилами GMP.

В частности, фирма SBBIS предоставляет перечисленный выше пакет документации, включая базовую документацию, СОПы квалификационных тестов, протоколы и отчеты по квалификации. Оформленные квалификационные протоколы в полной мере раскрывают международные правила оформления документации по GMP. Однако этим не исчерпываются все получаемые преимущества. Немецкая фирма предлагает бесплатное двухнедельное обучение персонала заказчика проведению квалификационных испытаний. Обучение проводится на заводе в Германии во время выполнения тестов FAT. При этом специалисты фармацевтических предприятий обучаются тому, как проводятся испытания, с помощью каких приборов и оборудования, как и по каким правилам, оформляются квалификационные протоколы и отчеты. В последующем полученные знания используются при квалификационных испытаниях во время проведения ревалидации на предприятии заказчика.

Используя то обстоятельство, что немецкая фирма поставляет свое оборудование ведущим биофармацевтическим компаниям мира, она организует для специалистов заказчика посещение этих производств. При этом имеется хорошая возможность на практике познакомиться с современным аппаратурно-технологическим оформлением лучших зарубежных предприятий. По заявкам заказчиков организуются также стажировки специалистов на этих предприятиях.

Используя вышеперечисленные услуги, потребитель получает прекрасную возможность оптимизировать затраты как времени, так и финансовых средств на решение задачи соответствия современным требованиям GMP.

Попов А.Ю — ООО «Эй Пи Интернэйшнл»
За более подробной информацией можно обращаться к автору по адресу:
alex.popov2004@mail.ru
Тел. (495) 434-7755
www.biofermenter.ru

Литература

1. ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).
2. EC guide to good manufacturing practice for medicinal products /comp. and ed. By Gert a Autenhoff – 4 rev. ed. Aulendorf ECV – Editio-Centor-Verl., 2002.
3. Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, US FDA, September 2004.
4. Попов А.Ю. Валидация – что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», ? 3 , 2003, с.34-37.
5. Sharp J., Validation – How Much is Required? PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol.49, No. 3, /May-June/, 1995.
6. Motzkau P. and Okhio L. Validation. The importance of Vendor Validation Services: Experience and Economics. Bio-Process International, Vol.3, No. 9, 2005.

«Чистые помещения и технологические среды»

Крупнейший в мире международный форум химико-биофармацевтического машино-, приборостроения и системотехники Achema 2009, состоявшийся в мае сего года, выразительно обозначил текущее положение отрасли и направления ее развития на ближайшие годы

Андрей Гой,
Начальник отдела валидации
Григорий Костюк,
Технический директор ОАО Фармак

Содной стороны, состояние и перспективы отраслевого оборудования отражают демографические, географические, экономические, политические и регуляторные изменения фармрынка; эволюцию исследовательских и технологических платформ; усложнение, специализацию и усиление активности действующих веществ. С другой стороны, технические решения и новации являются движущей силой повышения производственной эффективности; улучшения технологических процессов; достижения операционного совершенства и даже смены регуляторной парадигмы, чему, например, немало способствовало развертывание концепции PAT (Process Analytical Technology – технология анализа процессов). Поэтому, обойдя за несколько дней многочисленные стенды, на которых были представлены передовые технические решения для фарминдустрии, мы подготовили небольшой обзор, призванный донести читателям журнала наши наблюдения о ситуации и трендах в области фармацевтического оборудования.

1.Конструкция и механика

Фото 1. Машина для стерильного розлива препаратов во флаконы IMA LIFE мод. XTREMA F2000

Необходимость максимизации использования производственных ресурсов фармацевтических компаний является основным фактором, определяющим пути дальнейшего усовершенствования конструктивной и механической основы фармоборудования. Подобные условия фармпроизводителей побуждают изготовителей оборудования выпускать модели, занимающие значительно меньшее пространство, нежели их предшественники. Ограниченность времени для запуска новых производств обуславливает модульность решений и максимальную стандартизацию основных узлов. Разнообразие продуктов, дозировок, форматов упаковки и рынков сбыта требует, в первую очередь, от фасовочно*упаковочного оборудования такого исполнения, которое обеспечит гибкость и универсальность их использования.

Фото 2. Таблет-пресс XL 400 WIP компании Korsch

Другим явным трендом для данных машин является внедрение технологий и конструктивов SMED (Single Minute Exchange of Die – cистема быстрой переналадки) с целью сокращения времени на переходы между сериями продукции
различных наименований (фото 1, 2).

2.Системы автоматического управления

Затраты на составляющую программного и аппаратного обеспечения (Hardware & Software) уже сейчас достигают половины себестоимости современного фармоборудования. При этом, роль автоматики будет только возрастать, ибо на сегодняшнем этапе развития фармацевтической индустрии гарантировать качество, эффективность и безопасность в каждой выпущенной дозе препарата возможно только при помощи оборудования, представляющего собой единый программно-аппаратный комплекс, оснащенный необходимыми датчиками, приборами, цифровыми видеокамерами, системами обработки видеосигнала и т.д., позволяющими выполнять автономную самодиагностику и мониторинг критических параметров.

Дальнейшее развитие на фармацевтическом производстве получат системы диспетчерского контроля и сбора данных, управляющих технологическими процессами SCADA (Supervisory ControlAnd Data Acquisition) и системы оперативного управления производством MES (Manufacturing Execution System), реализованные на основе гибкой модульной архитектуры и обеспечивающие централизованный охват сетями и беспроводные коммуникации на уровнях рабочих центров, технологических линий и производств. Грамотное совместное внедрение указанных систем позволяет оптимизировать использование мощностей и энергоресурсов, сократить всевозможные производственные потери, повышать управляемость и выход процессов, обеспечивать тотальную идентификацию и прослеживаемость на всем производственном цикле и т.д.

Полноценное встраивание в подобный тандем инструментов PAT через 10–15 лет может привести фармацевтическую индустрию к повсеместному воплощению интегрированного интеллектуального производства (см. ниже).

В контексте все более усложняющейся компьютеризации фармоборудования, надежная сервисная поддержка, а также эффективное и своевременное обучение обслуживающего персонала становятся решающими факторами снижения простоев.

3.Технология анализа процессов РАТ

Приоритет безопасности пациента является причиной крайне осторожного отношения фармацевтического сообщества к внесению любых изменений в единожды настроенный процесс. Высокая регламентация отрасли и традиционная концепция валидации способствуют замораживанию достигнутого состояния на многие годы и препятствуют внедрению инженерных инноваций, независимо от успешности опыта их применения в других отраслях.

Фото 3. РАТ – встроенный в линию микроволновой измеритель концентрации

На фоне зарегулированности и обозначившегося торможения отрасли, настоящим прорывом стало признание авторитетными регуляторными органами технологии анализа процессов PAT и продвижение связанных понятий жизненного цикла, пространства параметров процесса и т.д. Все это, наряду с применением инструментов оценки рисков, позволяет более взвешенный и прагматичный подход к разработке, верификации и поддержанию устойчивых технологических процессов. Поэтому достижение при помощи PAT воспроизводимого управления процессом и выдачи разрешения на выпуск на основе статистической модели целевых показателей качества продукта в реальном времени может знаменовать собой переход сравнительно молодой отрасли промышленного производства готовых лекарственных форм от искусства к науке.

Уловив, что продвинутый заказчик нуждается в комплексных решениях, а не просто в железе с компьютерной начинкой, ведущие производители фармоборудования открыли собственные центры технологической компетенции, либо участвуют в соответствующих школах (фото 3).

4.Масштабируемость

Фото 4 (а–с). Лабораторная (а), лабораторно9пилотная (b) и промышленная (c) установки кипящего слоя с возможностью загрузки продукта от 2,5 г. до 200 кг компании Glatt

Другим примером синергии технологических потребностей и регуляторных требований, воспринятых уже практически всеми серьезными изготовителями технологического оборудования, является принцип подобия, закладываемый в дизайн образцов различной производительности в рамках единого модельного ряда. Подобные модельные линейки позволяют масштабирование процессов на базе идентичных конструкционных и программных решений от лабораторного стола до крупнотоннажного производства, что обеспечивает научно-обоснованную и регуляторно-адекватную фармразработку, моделирование и трансфер технологий. Особый интерес для стартапов, опытных участков и мелкосерийного производства представляют компактные фасовочные автоматы и полу-автоматы, разработанные под всевозможные формы и пользующиеся повышенным ажиотажем, как со стороны заказчиков, так и изготовителей (фото 4 a–c).

5.Автоматизация производственной логистики

Одним из самых узких мест при внедрении системы бережливого производства или ее аналогов, чем в последние годы озабочены фармпредприятия в рамках реализации программ по снижению расходов, является ручное обращение и перемещение сырья, материалов и продукта. Осознавая подобную потребность, многие специализированные фирмы предлагают адаптированные для фармацевтического применения средства механизации и автоматизации внутрипроизводственной логистики, либо интегрируют их в комплексные решения, обеспечивая осуществление загрузок, перегрузок, разгрузок, транспортировок, комплектации обрабатываемого продукта с минимальным вовлечением человека на всей технологической линии.

6.Барьерные и одноразовые технологии

Растущая доля лекарств на основе высокоактивных, сильнодействующих, токсичных, специфических ингредиентов закономерно ведет к увеличению разнообразия предложений, предназначенных для безвредной работы с подобными веществами, а также локализации экспозиции и минимизации контаминации. Многочисленные фирмы активно продвигают средства для создания физического/аэродинамического барьера и ограниченного доступа к рабочей зоне, изолирующие передаточные клапана и закрытые технологические линии, системы утилизации отходов и прочие решения, правильный подбор и эксплуатация которых обеспечивают безопасное обращение с веществами любых агрегатных состояний, токсичности и объема в соответствии с требованиями надлежащих практик и промышленных санитарных норм.

Фото 5. Изолятор для работы с высокоактивными веществами, в комплекте с прибором тестирования перчаток на целостность (печатается с разрешения ClearSphere и Waldner Process Systems)

Объемы ежегодного прироста высокоактивных лекарственных средств в преднаполненных шприцах и лиофилизатах несут дополнительные вызовы как изготовителям оборудования для получения соответствующих форм, так и поставщикам интегрированных барьерных
решений (фото 5).

С другой стороны, в мировой фармацевтической промышленности, переживающей смену эпох блокбастеров и персонализированной медицины, крупносерийное, стационарное и выделенное производство постепенно вытесняется среднесерийным, гибким и многоцелевым. В последнем случае требуемая гибкость и регуляторное соответствие зачастую могут быть сравнительно легко достигнутыми при помощи одноразовых систем, поставляемых, как правило, готовыми к использованию и утилизируемых по окончанию технологического цикла. Реализация производства на базе одноразовых систем требует меньше капитальных вложений и времени на его создание и запуск по сравнению с традиционным.

Кроме того, такое производство не требует собственных усилий на разработку, валидацию и проведение процедур очистки и подготовки оборудования, существенно сокращает время перехода между сериями и потребление чистых сред. Несмотря на то, что область применения указанных систем иногда лимитируется несовместимостью с продуктом, сложностью и масштабом технологии, несомненно, что поставщики одноразовых решений и фармпроизводители продолжат работу над преодолением этих ограничений, а массовый выход на данный рынок азиатских производителей повлечет дальнейшее снижение стоимости одноразовых расходных материалов, остающихся пока относительно дорогими.

Возможность комплексного оснащения производственного цикла вплоть до кубометровых порядков размера серии, делают подобные решения особенно перспективными для биотехнологического сектора, бурный рост и успехи которого обещают сделать его главным драйвером прогресса «науки о жизни» на ближайшие десятилетия.

Отдельного внимания заслуживает симбиоз барьерных и одноразовых технологий, представленный системами утилизируемых изолирующих оболочек с необходимым интерфейсом и коннекторами различного назначения.

7.Упаковочные машины

Фото 6. Роботизированная система подачи продукта Robomaster автомата термоформирования блистеров в линии упаковки одноразовых шприцев Marchesini – часть полной шприцевой линии

Упаковочные машины для фармацевтических продуктов, составляя около 10% от продаж упаковочной техники в целом, являют собой наиболее открытый идеям и новинкам из смежных отраслей сегмент фармоборудования. Поэтому постоянные модификации первичной фармацевтической упаковки, направленные на повышение ее функциональности, защищенности, информативности, удобства применения, а равно как и разработка все более затейливых комбинированных продуктов, средств доставки и терапевтических систем всегда получают адекватный ответ со стороны изготовителей упаковочных машин. Грядущее царство роботизации, возрастающее использование манипуляторов, чьи рабочие органы могут быть «заточены» под самые экзотические форматы без ущерба производительности, достойно дополняют идеологию модульности, гибкости, универсальности, о которых уже было сказано ранее (фото 6).

Безуспешность борьбы с контрафактом и недавние громкие провалы в многозвенных цепях поставок фармацевтической продукции, повлекшие за собой многочисленные летальные исходы, обостряют стремления добросовестных производителей оградить свой бренд от подделок. В то же время, очевидная уязвимость существующей системы обязательного отслеживания и регистрации происхождения и перемещения лекарственных средств побуждает регуляторов развитых стран совершенствовать имеющееся законодательство. Несмотря на то, что наступивший финансовый кризис отдаляет перспективы введения в действие более жестких требований, можно предположить, что в пределах 10 лет в большинстве развитых стран продажа рецептурных препаратов станет невозможна при отсутствии ePedigree, т.е. электронного сертификата подлинности происхождения и истории транзакций в каналах сбыта. Track&Trace, следующее поколение защиты от фальсификата, позволит контролировать местонахождение и текущий статус интересующей единицы уже
в реальном времени.

Поскольку достигнутый сегодня технический уровень допускает реализацию как обязательных, так и продвинутых схем идентификации и прослеживаемости, упаковочные линии зачастую уходят от изготовителя буквально напичканные элементами подобных схем. Из невероятного разнообразия средств программирования, нанесения, распознавания уникальных электронных идентификаторов всегда можно подобрать оптимальную конфигурацию в зависимости от типа носителя данных, стадии упаковки, способа считывания и аутентификации в сети распределения продукта, а также предпочтений собственно изготовителя упаковочного оборудования. Устройства струйной или лазерной печати заданной последовательности символов, штрих-кода, двухмерного 2-D кода; аппликации пассивных радиочастотных меток постепенно будут перемещаться из опциональных позиций в базовую комплектацию упаковочных машин.

Применение схожих технических решений для обеспечения внутризаводской индивидуальной идентификации и прослеживаемости на каждом этапе упаковки остается, по всей видимости, единственно надежным способом предотвращения перепутывания продукции во избежание известных трагических событий, не так давно имевших место в дальнем и ближнем зарубежье.

8.Воздействие на окружающую среду

Фото 7. Дистилляционная установка Pharmatec производительностью 4000 л/ч

Экологически дружественное оборудование, разработанное с учетом принципов и технологий Sustainable Design, эксплуатация которого приводит к существенному энергосбережению по сравнению с обычными моделями – относительно новая волна, грозящая накрыть в обозримый период времени всех уважающих себя изготовителей фармтеха (фото 7).

9.Азиатское фармоборудование

Дешевая рабочая сила, близость к сырьевым ресурсам, государственный протекционизм обусловили бурный рост отрасли в Юго-Восточной Азии, в частности в Китае и Тайване, Индии, Малайзии и т.д. Стоимость оборудования, претендующего на аналогичность, составляет 10–40% от цены сопоставимых моделей признанных производителей; при этом качество и надежность изделий зачастую не выдерживает сравнения даже с восстановленным second-hand от европейского OEM (Original Equipment Manufacturer – производитель изначальной комплектации).

Однако, происходящая сейчас ломка стереотипов западного фармтеха и Большой Фармы по отношению к азиатским изготовителям оборудования будет иметь далеко идущие последствия для всей мировой фармацевтической индустрии. Еще недавно благородная гильдия западных производителей представляла азиатских коллег несметным полчищем разбойников с большой дороги, игнорирующими любые патенты, уводящими ноу-хау, покупающими исходные модели для того, чтобы, разобрав их до винтика, склепать затем грубую поделку. Теперь же мировой финансовый кризис и сопутствующее перераспределение валового продукта и динамики развития национальных экономик заставляет оригинальных производителей фармтеха все более активно задействовать неограниченные возможности рассматриваемого региона путем использования комплектующих, предоставления субподряда, вхождения в долю состоявшихся местных изготовителей, либо открывая собственные сборочные площадки в Азии. Такая стратегия позволяет существенно снизить себестоимость оборудования, при сохранении его конкурентоспособности.

Фото 8. Картонатор производства Pharmapack, Гонконг. Представитель в России – РОЛСТЕК

С другой стороны, когда Большая Фарма, ищущая любые пути сокращения издержек и воодушевленная опытом своих азиатских партнеров, укомплектованных лучшими представителями азиатского же фармтеха и при этом успешно проходящих инспекции FDA, начнет сотрудничать с региональными производителями оборудования, делясь с ними своими уникальными компетенциями, тогда глобальная передислокация центров по выпуску средств фармпроизводства станет свершившимся фактом. А пока еще одним свидетельством неотвратимости подобного сценария может быть Южная Корея, прошедшая уже значительный отрезок описанного пути (фото 8).

При сохранении тенденций, очевидно, уже в недалеком будущем европейские площадки оставят за собой решения haute couture, создаваемые под уникальные задачи богатых игроков; а идеи, изобретенные для эксклюзивных прототипов затем, со временем, будут тиражироваться в моделях pret-a-porter, собираемых на азиатских филиалах.

Фармак, продолжая ориентироваться на западное оборудование, внимательно отслеживает развитие наиболее агрессивных и многообещающих компаний Юго-Восточной Азии. Если подобные изготовители оборудования способны от видимой имитации перейти к воспроизведению реальных характеристик, отвечающих потребностям бизнеса, сотрудничество с такими компаниями в будущем представляется вполне возможным.

10.Отечественные перспективы для фармацевтического оборудования

К сожалению, следует признать, что имевшийся на Украине мощный потенциал для создания собственного фармоборудования, отвечающего стандартам GMP, на сегодня практически утрачен. Определенные возможности для локальных производителей оборудования остаются в изготовлении сменных частей, простых реакторов для нестерильных производств, пилотных установок розлива и т.д. Однако, без налаживания партнерства с западными коллегами путем организации субподрядных поставок и затем производства по лицензии, подобный бизнес обречен на местечковый характер.

С другой стороны, необходимость технического перевооружения значительной доли отечественных производителей лекарств, особенно в свете вступивших в силу Лицензионных Условий, предписывающих работу по GMP, требует внушительных инвестиций, невзирая на экономический кризис. Однако, наличие позитивной нормативно-законодательной базы, способствующей подобным преобразованиям, полностью перекрывается недоработками механизмов ее практической реализации. Отсутствие четкой государственной политики на всех уровнях, перспективного видения и интереса к высоким технологиям у подавляющей части чиновничьего аппарата, а также беспрецедентное правовое и налоговое поле, отталкивающие серьезных инвесторов от вложения средств в указанный сектор экономики – все это превращает трансформацию отечественной фарминдустрии в подвиг и, фактически, не оставляет шансов выхода на современный уровень украинским изготовителям профильного оборудования.

Завершая обзор, посвященный увиденном на Achema 2009 фармтеху, приходится констатировать, что отечественный производитель фармоборудования пока остается чужим на этом празднике жизни. Не беремся оценивать, когда в нашей стране появятся образцы оборудования, достойные для презентации на подобных выставках. Однако, при существующих сценариях развития ситуации в Украине, участие нашей страны в следующем триеналле Achema 2012 рискует снова быть ограниченным лишь посетителями…

«Промышленное обозрение», август №4 (15) 2009