вода

• вода питьевая как материал для получения воды очищенной. В основном проверяется сторонними организациями, например, водоканалом.
• вода очищенная – вода, полученная дистилляцией, обратным осмосом, деионизацией, ультрафильтрацией или комбинацией перечисленных методов, используемая в нестерильном фармацевтическом производстве.
• вода для инъекций, полученная дистилляцией в несколько этапов и предназначенная для растворения лекарственных веществ перед фильтрацией и для последнего ополаскивания первичной тары фармацевтической продукции, приготовляемой асептически.

Отбор проб

• Отбор проб проводится в определенных точках
• Пробы должны отбирать обученные работники, метод отбора проб должен быть задокументирован
• Пробы воды для проведения микробиологических анализов должны помещаться в стерильную тару
• Пробы воды в тот же день должны быть проанализированы в микробиологической лаборатории
• Пробы для определения эндотоксинов должны отбираться в специальную апирогенную тару
• Порядок пробоотбора – микробиология, эндотоксины, химический разбор, остальные анализы

Предельно допустимые показатели для исследуемой воды

WFI – вода для инъекций

Микробиологическая чистота – предельно допустимый показатель по Фармакопее — 10 КОЕ /100 мл (пример лимита действия — 1 КОЕ/100 мл)

Эндотоксины – макс. 0,25 МЕ / мл

PW – вода очищенная

Микробиологическая чистота – предельно допустимый показатель по Фармакопее – 100 КОЕ/1 мл (пример лимита действия — 30 КОЕ / мл)

Эндотоксины – макс. 0,25 МЕ/ мл

Лимиты тревоги и действия (для воды WFI и PW) устанавливаются на основании годового тренда на год вперед индивидуально для каждого производства. Если имеется несколько контуров воды, лимит действия устанавливается для каждого контура отдельно.

Микробиологическое определение

Определяется общее количество микроорганизмов в пробе установленного объема. Методикой первого выбора является фильтрование. В случае, если предполагается обнаружение большего количества микроорганизмов в воде, можно использовать альтернативный метод культивации пробы на агаровой среде.

Установление общего количества микроорганизмов – метод фильтрования.

• Используется стерильная фильтровальная аппаратура со стерильным мембранным фильтром с размером пор 0,45 μм.
• Фильтрация проводится в контролируемой среде с использованием вакуумного насоса или центрального вакуума.
• Установленное количество контролируемой воды переливается в фильтровальное оборудование на мембранный фильтр, жидкость отфильтровывается, а мембранный фильтр при помощи стерильного пинцета переносится на поверхность агаровой среды.
• Количество воды для контроля — 200 мл воды для инъекций, 10 мл воды очищенной. Если ожидается высокое содержание микроорганизмов в воде очищенной, пробу необходимо перед анализом разбавить стерильной водой в соотношении 10x .
• Для установления общего количества бактерий в воде используется агаровая среда, предусмотренная Фармакопеей, способная поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов (проводится подтверждающий анализ ростовых свойств)
• Инкубация фильтра на агаровой среде проходит в течение 5 дней при температуре 30 — 35°C.

Для фильтрации можно использовать оборудование Milliflex с одноразовыми простерилизованными фильтрами и воронками.

Установление общего количества микроорганизмов – метод подсчета на агаровой среде

• Стерильной пипеткой переносится по 1 мл анализируемой воды на 3 чашки Петри (Φ 9 см) с агаровой средой.
• Инкубирование, как и при фильтрационном методе.

Определение специфических микроорганизмов

Данная проверка не является обязательной, проводится для воды очищенной и устанавливает содержание Pseudomonas aeruginosa путем инкубации на цетримидовой агаровой среде. Это наиболее частый индикатор загрязненности фармацевтических вод.

Определение эндотоксинов

Основная информация

Бактериальные эндотоксины представляют собой липополисахариды (ЛПС) клеточных стенок грамотрицательных бактерий. Высвобождение ЛПС происходит после прекращения жизнедеятельности и аутолиза клетки.

Бактериальные эндотоксины имеют пирогенные свойства, т.е. при внутривенном введении вызывают повышение температуры тела и другие нежелательные реакции вплоть до шока и летального исхода.

Бактериальные эндотоксины составляют более 90% всех эндотоксинов. К пирогенам небактериальной природы относятся вирусы, грибки, антигены или синтетические адъюванты. С учетом опасности бактериальных эндотоксинов и трудности их удаления (химического и физического) из зараженного лекарственного препарата, необходимо принимать меры к минимизированию риска контаминации на фармацевтическом производстве.

Источниками бактериальных эндотоксинов на производстве лекарственных средств являются вода, персонал, некоторые виды сырья. Поэтому особое внимание уделяется проверке отсутствия эндотоксинов в воде на разных этапах ее получения. С учетом вышеизложенного устанавливают содержание эндотоксинов в воде для инъекций, используемой для производства парентеральных препаратов, и в воде очищенной, используемой в производстве субстанций для последующего приготовления парентеральных препаратов.

Существует два основных метода определения эндотоксинов

1. Определение пирогенности на кроликах – установление всех пирогенов, включая эндотоксины
2. ЛАЛ тест (Limulus Amebocyte Lysate Test) – устанавливает эндотоксины (не пирогены как таковые)

ЛАЛ тест

ЛАЛ тест является «in vitro» методом, основанным на свойствах амебоцитов гемолимфы мечехвостов. Наиболее часто встречающимся представителем мечехвостов является Limulus polyphemus, от которого и произошло название реактива. Из амебоцитов приготовляется очищенный лизат, который используется для определения бактериальных эндотоксинов.

Принцип метода:

Бактериальный эндотоксин активирует в присутствии двухвалентных ионов (Ca, Mg) фактор B, содержащийся в лизате. Это дает начало каскадной реакции, в результате которой образуется гель.

Фактор B ^{Эндотоксин} Активированный фактор B

Проэнзим ^{Активированный фактор B} Коагуляционный энзим

Коагулоген ^{Коагуляционный энзим} Коагулин + гель

Типы ЛАЛ теста

• Гелевый метод (оценивает возникновение геля, принцип лимитный или кинетический)
• Турбидиметрический метод (оценивает возникновение помутнения, принцип конечной точки «end-point» и кинетический)
• Хромогенный метод (оценивает возникновение окрашивания, принцип «end-point» и кинетический)

Гелевая методика является методикой первого выбора для определения эндотоксинов в воде.

Приготовление реактивов проводится согласно инструкции производителя набора (лизат + эндотоксин).

Лизат ЛАЛ

Лизат используется для установления эндотоксинов в неизвестных пробах. Чувствительность лизата обозначается буквой λ и указывается на каждом флаконе с лизатом.

Для фармацевтической воды (WFI или PW) максимально допустимое содержание составляет 0,25 МЕ/мл. В основном для установления данного лимита используется лизат с высокой чувствительностью λ=0,125.

Стандартный эндотоксин

Эндотоксин из набора используется для подтверждения приведенной чувствительности лизата, для валидации лабораторного метода и для приготовления ППК (позитивного продуктового контроля). Сила эндотоксина выражается в МЕ/мл или ЭЕ/мл. (МЕ – международная единица, ЭЕ – эндотоксиновая единица).

Эндотоксин растворяется в непирогенной воды согласно инструкции производителя таким образом, чтобы получился ряд 4, 2, 1, 1/2 и 1/4λ, т.е. две более и две менее чувствительные концентрации, чем приведенная чувствительность λ.

Пробы

Подготавливается ряд проб согласно таблице:

Непосредственное определение

• В пробирки вносится по 0,1 мл приготовленных растворов
• Ко всем вышеперечисленным пробам добавляется по 0,1 мл растворенного лизата ЛАЛ
• Реакционная смесь смешивается и инкубируется в течение 60 минут при 37±1°C. После окончания реакции отсчитывается результат

Оценка теста

Пробирки осторожно переворачиваются на 180° и отслеживается образование геля

• Позитивная реакция – гель густой, не стекает по стенкам
• Негативная реакция – жидкий гель, жидкость

Результат считается удовлетворительным, если:

• Ни в одной из пробирок с растворами A и D (негативный контроль и пробы) не произойдет реакция
• В растворе C подтвердится указанная чувствительность лизата (позитивный контроль)
• В растворе B не установлена чувствительность лизата менее 0,5 λ (0,06 МЕ/мл) и более 2 λ (0.25 МЕ/мл) – исследуемый раствор в данных условиях не содержит интерферирующие факторы и не влияет на добавленный эндотоксин.

Яна Гаклова (Jana Haklová), доктор наук
эксперт компании FAVEA
Источник: favea.org

Александр Александров, президент группы компаний ВИАЛЕК

Доклад посвящен новым подходам фармацевтических компаний, лидеров фармацевтического рынка США И ЕС, к организации входного, межоперационного и приемочного контроля качества лекарств. Подход основан на использовании многофакторного планирования экспериментов, управлении рисками еще на стадии разработки продукта,  на статистическом управлении процессами и выпуске по параметрам (т.е. принятие решения о качестве не на основании приемочного контроля выборки, а по значениям параметров оборудования)

Что такое «Big Pharma»?

Термин «Большая Фарма» означает коллегиальное образование, в состав которого входят ведущие мировые производители в основном инновационных лекарств. К таким компаниям относятся Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Merck и др. Большая фарма – это нечто больше, чем бизнес-модель, построенная на крупных рынках и доходах от блокбастеров. Менеджеры корпораций, входящих в Ассоциации производителей фармацевтической продукции США и Великобритании, считающихся ядром Большой Фармы, традиционно имеют огромное влияние на развитие законодательной базы в фармацевтической отрасли и тенденции ее мировой гармонизации. Именно представители Pfizer, Merck&Co, Novartis, Bristol-Myers Squibb Co., Eli Lilly и др. гигантов входят в рабочие комитеты ICH, FDA, участвуют в совершенствовании законодательной базы Евросоюза, России, Казахстана и Украины.

Государственная политика всех без исключения стран СНГ декларирует принципы создания и развития эффективного отечественного фармацевтического производства. Но и цена входа новой компании на этот рынок продолжает расти. Уровень расходов на создание, государственную регистрацию и обеспечение выпуска коммерческих серий лекарственных средств настолько велик, что любые проблемы с качеством просто недопустимы, так как могут стоить компании всего ее будущего. Принимая ту или иную стратегию, каждая компания выбирает свой путь, но какой бы путь она не выбрала, качество (а это прежде всего эффективность, безопасность и соответствие лекарства заявленной спецификации) было и остается одним из основных факторов успешности фармацевтического бизнеса.

Очевидно, на этом фоне отечественным специалистам будет интересно оценить тенденции развития современной (или как ее уже величают, инновационной) стратегии качества выпускаемых лекарств, которую исповедуют лидеры мирового фармацевтического рынка.

Традиционный контроль качества

Отечественная система контроля качества лекарственных препаратов стоит на трех китах – входной контроль, межоперационный (или как часто называют, внутрипроизводственный) и приемочный контроль готовой продукции. Именно на этой модели работает 100% всех отечественных предприятий стран бывшего СССР. И  традиционно, ответственность за поддержание такой системы полностью возложена на службу качества предприятия.

Входной контроль проводится для всех поступающих серий исходного сырья (активные субстанции и вспомогательные вещества). При этом объем входного контроля включает все без исключения показатели спецификации (ГОСТ, ОСТ, ТУ или внутренний норматив) независимо от назначения того или иного вещества в лекарственной форме препарата. Лабораторные испытания проводятся в аккредитованных государственных или аттестованных производственных лабораториях, зачастую дублируя друг друга. В соответствии с требованиями Приложения 8 GMP аналитический тест на подлинность проводится для каждого тарного места в серии сырья.  На основании результатов лабораторного контроля Уполномоченное Лицо принимает решение о возможности использования каждой серии сырья в производстве.

Объем межоперационного контроля, как правило, определяется технологом, разрабатывающим технологическую документацию, согласовывается службой качества и руководителем производственного участка. Вопросы обеспечения репрезентативности пробы и условия ее транспортирования (хранения) зачастую остаются незамеченными. Основной акцент ставится на необходимости контроля максимально возможного числа параметров процесса и качества продуктов. При этом все решения, связанные с несоответствующей продукцией может принимать только Уполномоченное Лицо. Это связано с тем, что одним из ключевых принципов GMP декларируется независимость службы качества от службы производства.

Приемочный контроль осуществляется после окончания всех производственных операций. Такой контроль включает лабораторные испытания контрольных образцов, отобранных из предъявленной серии лекарственного препарата и оценку досье серии (подборка всех записей (протоколы, журналы), которые велись в ходе всего производственного процесса). Серия может быть выпущена на рынок (отправлена потребителю) только после письменного разрешения Уполномоченного Лица.

Такая организация контроля характеризуется отсутствием гибкости, избыточными испытаниями и большими потерями ресурсов. Однако по мнению большинства регуляторных органов стран бывшего СССР это с лихвой компенсируется качеством выпускаемой на отечественных предприятиях продукции.

Контроль качества, основанный на оценке риска

Одной из ярких тенденций последних лет является стремление увлечь специалистов фармацевтических предприятий в мир управления рисками. Этот мир позволяет упростить и уменьшить количество хаотичных движений, связанных с контролем без потери гарантий качества препарата. Большинство фармацевтических компаний уже пришли к пониманию того, что не все показатели качества и параметры процесса нужны и одинаково важны для получения убедительных доказательств качества выпускаемой продукции.

Современный подход, основанный на оценке рисков, заключается в том, чтобы на каждом этапе выбранной стратегии контроля (входной, межоперационный и приемочный контроль) обеспечивается контроль только критических параметров процесса и критических показателей качества продукта. Под критическим показателем качества продукта понимается физическое, химическое или биологическое свойство, выход которого за пределы установленной спецификации может привести к серьезным последствиям для потребителя. А под критическим параметром процесса понимается параметр, изменчивость (вариабельность) которого может привести к выходу критического параметра за пределы спецификации.

Другими словами, входной контроль проводится по тем показателям спецификации на сырье, которые важны для достижения качества готового продукта. Объем входного контроля (сплошной, выборочный) индивидуален, определяется степенью доверия к поставщику и основан на результатах аудита его производственной площадки. Межоперационный контроль также проводится только по показателям и параметрам, критичным для каждого отдельного продукта. При этом объем межоперационного контроля может быть значительно уменьшен по результатам валидации процессов и ежегодного обзора качества. Приемочный контроль частично (по отдельным показателям) основан на данных межоперационного контроля, частично на результатах лабораторного контроля контрольных образцов из серии. Процедура одобрения серии остается неизменной – серия может быть выпущена на рынок (отправлена потребителю) только после письменного разрешения Уполномоченного Лица на основании оценки досье серии и результатов аналитического контроля образцов готовой продукции.

В своем большинстве этот подход присущ современным фармацевтическим компаниям, которые стремятся работать на рынках различных стран. У отечественных производителей стран бывшего СССР развитие данного подхода ограничено. Во многом это вызвано двумя причинами. Первая – отсутствие достаточной компетентности у специалистов предприятий, и вторая, пожалуй основная, – «боязнь» регуляторных органов отпустить предприятия в свободное плавание,  ослабить созданную и зацементированную десятилетиями систему тотального государственного контроля.

Инновационные подходы Большой Фармы

Фармацевтический рынок изменяется очень быстро. Инновационная компания тратит на разработку, исследования и регистрацию препарата в среднем около 1 млрд. долларов США. Все необходимые работы по внедрению нового продукта растягиваются на 10-15 лет. А срок патентной защиты у такого лекарства составляет 20 лет. Другими словами у производителя остается 5-10 лет на компенсацию всех своих затрат по препарату и получение «легкого» заработка. И понятно, что каждый час простоя, каждая минута решения вопроса о качестве сырья, полупродуктов и готовой продукции – это в среднем от 3000 до 20 000 долларов США. Учитывая все финансовые риски, мировые лидеры уже давно работают только с одобренными поставщиками, подтвердившими свою надежность безупречным партнёрством и качеством сырья. Мировые лидеры уже давно не допускают к самостоятельной работе необученных операторов. Цена ошибки такого оператора исчисляется миллионами, поэтому расходы в размере 2000-3000 долл. США на первичное и специальное обучение каждого новичка воспринимаются как желаемые предупреждающие затраты. Мировые лидеры уж давно работают на современном оборудовании, не экономя ресурсов на его обслуживание и замену. Именно поэтому традиционная ситуация с контролем качества уже давно не устраивает мировых лидеров. Тотальный входной контроль эффективен только при высокой доле брака в исходном сырье, выборочный межоперационный контроль – при слабых навыках операторов и плохом состоянии инфраструктуры (оборудование, инженерные системы и чистые помещения), а приемочный контроль на единичной выборке – по своей сути  не информативен, ненадежен и неэффективен, если в ходе межоперационного контроля накапливается достаточный объем статистически обрабатываемых данных. Более того, полагаясь на тотальный контроль мы только ухудшаем ситуацию, делая фармацевтическое производство непрогнозируемым. Более того он не имеет смысла. Именно поэтому три кита нашего отечественного фармпрома, там у них за рубежом, рассматривается не как гарантия качества, а скорее как ограничение производственных возможностей и увеличение себестоимости и так не дешевых препаратов.

Понимая свою ответственность перед потребителем, принимая все возможные финансовые выгоды от использования современных знаний, инжиниринга и уровня развития компьютерной техники, мировые лидеры и ведущие регуляторные органы (ЕС, США), опираясь на существующие нормативные требования, на протяжении последних 2-х лет вводят новые концепции инновационного обеспечения качества при разработке, производстве и контроле качества ЛС.

В англоязычном пространстве эта концепция прочно закрепилась в документах ICH Q8, Q9, Q10 и Q11 под термином «Quality-by-Design, QbD». В русском языке специалистам еще придется найти подходящий термин. На сегодня есть два его наиболее широко употребляемые варианты – «Качество через разработку» и  «Спланированное качество». Смысл такой концепции заключается в том, что качество программируется (закладывается, создается) на этапе разработки препарата. Все последующие этапы жизненного цикла (перенос технологии, валидация процессов, производство и продажи) должны поддерживать выбранную стратегию контроля и уточнять (при необходимости изменять) ее с учетом объема накапливаемых данных и выявляемых тенденций. Более того, не успев закрепиться в умах специалистов концепция QbD недавно получила свое развитие в виде процессно-аналитической технологии (Process Analytical Technology, РАТ), позволяющей организовать контроль в режиме реального времени.

На практике реализация инновационного подхода выглядит следующим образом:

1) Изучение природы изменчивости (вариации), которая присуща создаваемому продукту;

2) Определение критических показателей качества и критических параметров процесса;

3) Определение характера взаимосвязи изменчивости критических параметров качества от изменчивости критических параметров процесса;

4) Описание области проектных решений (Design Space);

5) Формирование стратегии контроля качества;

6) Автоматизация контроля;

7) Организация выпуска по параметрам.

Изучение природы изменчивости (вариации), которая присуща создаваемому продукту

Первое – нужно представить для себя профиль целевого продукта. Другими словами необходимо ответить на вопросы:
- А что собственно мы хотим получить?,
- Какими характеристиками это что-то должно обладать?,
- Существуют ли какие-либо ограничения (нормативные требования, ожидания потребителей и т.п.)?

Второе – понять природу изменчивости. Другими словами ответить на вопросы:
- Что может в продукте изменяться?
- Что влияет на то, что может меняться?
- Что влияет на то, что влияет?

На этом этапе необходимо использовать знания по фармацевтической науке и опыт предприятия, включая ретроспективные данные по аналогичным препаратам. И так как на войне все средства хороши, хорошо помогает применение инструментов менеджмента  качества.

Определение критических показателей качества и
критических параметров процесса

Для выбора критических параметров качества и критических показателей процесса используется научное обоснование и методология оценки рисков. Это связано с тем, что между риском и критичностью есть прямая связь:
- Риск включает тяжесть вреда, вероятность развития и выявляемость (или степень ускользания от контроля). Таким образом управление риском может изменять уровень его критичности (неприемлемый, серьезный или незначительный).
- Критичность показателя качества (другими словами, критичность одного из свойств препарата) преимущественно основана на тяжести вреда и не изменяется в результате управления риском.
- Критичность параметра процесса связана с его воздействием на какой-либо критический показатель качества. Она основана на вероятности развития и выявляемости вреда и может изменяться в результате управления риском.

Соответственно еще на первичных этапах разработки мы с помощью методологии оценки рисков (выявляя вред, тяжесть его последствий и вероятность его возникновения) можем спрогнозировать критические показатели для продукта и критические параметры процесса. По мере получения новых знаний и экспериментальных данных на последующих этапах разработки, при переносе технологии и масштабировании производства, по результатам валидации наша оценка будет только уточняться.

Определение характера взаимосвязи изменчивости критических параметров качества от изменчивости критических параметров процесса

Существующие научные данные и результаты оценки рисков на этапе разработки препарата позволят составить план многофакторного эксперимента. Эксперимент, основанный на статистических принципах ортогональности, эталонного распределения и рандомизации, является эффективным способом выявления взаимодействий переменных процесса и продукта. Его результатом будут выявленные математические зависимости и модели типа y=f(x₁,x₂,…,x_n) – где у – это критический показатель качества, а х_i – критический i-й параметр процесса.

Описание области проектных решений (Design Space)

Область проектных решений – это комбинация одного или нескольких параметров процесса, влияющих на желаемое свойство продукта. По результатам многофакторного эксперимента устанавливаются допустимые диапазоны изменчивости каждого параметра процесса исходя из степени его влияния на ожидаемую спецификацию качества продукта.

Область проектных решений

Область проектных решений выражается либо в виде упрощенной математической зависимости y=f(x₁,x₂,…,x_n), или в виде диапазона параметров (для упрощения работы в производстве).

Формирование стратегии контроля качества

Стратегия контроля включает в себя критические параметры процесса и показатели качества продукта, с помощью которых моделируются последующие параметры процесса для получения продукта заданной спецификации. Другими словами – это тот же входной, межоперационный и приемочный контроль – только основанный на алгоритме, построенном на математических моделях зависимостей у=f(x_i).

Зная природу изменчивости, зная степень влияния параметров процесса на показатели качества продукта при формировании стратегии не составит труда определить:
- Тип контроля (сплошной, выборочный);
- Точки отбора образцов (для обеспечения репрезентативности пробы);
- Необходимую точность испытаний;
- Возможность использования экспресс-методов;
- Возможности автоматизации.

Автоматизация контроля

Для проведения контроля нужны ресурсы. И прежде всего – это время и люди (персонал). Логика автоматизации контроля – это значительное сокращение времени контроля, исключение человеческого фактора и снижение стоимости контрольных операций.

Сокращение времени осуществляется за счет непрерывности контроля и отсутствия простоев в статусе «ожидает решения». Исключение человеческого фактора имеет неоспоримые преимущества. Во-первых, хороших аналитиков не так много, во-вторых стоят они недешево, и в третьих никто не застрахован от ошибочного результата контроля из-за рассеянности, вызванной плохим настроением, мигренью или просто задумчивостью аналитика.

Автоматизация контроля проводится в основном за счет оснащения производственного оборудования анализаторами процесса, осуществляющими преимущественно неразрушающие измерения критических показателей (свойств) продукта. Такие измерения могут проводиться:

i. В линии (in-line), когда проба не изымается из технологического потока;

ii. На линии (on-line), когда проба перенаправляется из потока на анализатор, и может потом возвращаться в процесс;

iii. Возле линии (at-line, когда проба изымается, выделяется и анализируется в непосредственной близости к технологическому потоку.

Анализаторы процесса (БИК-спектрометры, металлодетекторы, устройства динамического взвешивания и т.п.) обычно генерируют большой объем данных. С помощью таких данных и установленных математических зависимостей разрабатывается гибкий процесс, который учитывает вариабельность обрабатываемых материалов. При этом конечной точкой процесса является не точка во времени, а достижение желаемого свойства продукта (соответствие показателя заданной спецификации).

Валидация производственной системы

На этом этапе нам нужно показать, что удержание заданных параметров процесса, например температуры, расхода раствора увлажнителя при изготовлении таблеточной массы, дает нам  и т.п.) позволяет нам получить например сыпучесть в некотором узком диапазоне, которая при соответствующих параметрах таблетирования (скорость и давление прессования) дает необходимую однородность массы таблеток. Результат валидации как правило представляется в виде статистических характеристик, например с помощью индексов возможностей процесса Сp ³ Cpk ³ 1.67.

Организация выпуска по параметрам

Выпуск по параметрам сопоставим с использованием альтернативных аналитических методов. Такой подход предполагает оценку качества готового продукта не на основании контроля образцов, отобранных из серии продукта, а на основании данных о производственном процессе, получаемых непрерывно на каждом из этапов производства. Концепция РАТ развивает практику, заявленную в Приложении 17 GMP по принятию решений о стерильности продукта исходя из параметров режима тепловой стерилизации (121 °С, не менее 15 мин.). Только теперь это становится применимо к любому показателю качества препарата при надлежащем обосновании.

И самое главное, меняется роль Уполномоченного Лица. Теперь его функция не столько принятие решения о возможности выпуска серии на рынок по принципу «контроль на конце трубы», сколько «создание этой самой трубы», устанавливающей правила поведения производственного процесса для достижения качества продукта.

Заключение

Подведем черту. Основная логика Большой Фармы в следующем:
- Входной лабораторный контроль неэффективен,
- Приемочный контроль излишен при управляемом производственном процессе,
- Межоперационный контроль будет эффективен только тогда, когда мы знаем что?, где? и  когда? мы делаем.

Сами по себе концепции QbD и РАТ не считаются сложными, но их реализация требует глубоких знаний и серьезной доказательной базы, основанной на многократных экспериментальных данных.

Справедливости ради, хотелось бы вспомнить слова Эдварда Деминга из его книги «Out of Crisis»: «Зависимость от проверки напоминает лечение симптомов, в то время как болезнь убивает человека. Необходимость в проверке возникает в результате излишней изменчивости процесса. Изменчивость – это и есть болезнь. Устранение зависимости от проверок означает, что вы должны понимать и знать свои процессы настолько хорошо, чтобы предугадывать качество выпущенной продукции на основе последовательных видов деятельности и измерений. Чтобы справиться с этой задачей, необходимо иметь полное представление об источниках изменчивости в ваших процессах, и работать над снижением этой изменчивости. Устранение зависимости от проверок заставит вас снизить уровень самой изменчивости»

Фармацевтический рынок растет, показывая очень хорошую динамику развития. И если наши (отечественные) производители и регуляторные органы в ближайшее время не возьмут на вооружение подходы лидеров мирового рынка, мы на долгие годы неизбежно отстанем в знаниях и инновациях. Соответственно мы никогда не сможем составить конкуренции мировому фармацевтическому сообществу. И не столько по качеству (которое мы обязаны обеспечить независимо от подходов и затраченных ресурсов), сколько по эффективности организации производства лекарственных средств.

А так этого хочется, дерзайте!

Александр В. Александров,

президент группы компаний ВИАЛЕК,
Исполнительный директор Международной Фармацевтической Ассоциации Уполномоченных Лиц,
аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

Базовый мониторинг чистых помещений  

Целью базового микробиологического мониторинга является отслеживание контаминации воздуха, поверхностей и персонала.

Мониторинг воздуха

Aктивный метод (Пробоотборник воздуха) – известный объем воздуха проходит через или вокруг собирающей среды, в которой задерживаются микроорганизмы. После инкубации устанавливается их количество и пересчитывается на 1 м³ воздуха.

Используемые пробоотборники для воздуха:

• Оборудование для отбора проб, работающее по центрифужному принципу – воздух забирается через вращающиеся орбитальные лопасти, которые выталкивают частицы на полоску-вкладыш с культивационной средой. Полоска с агаром затем инкубируется.
• Оборудование для отбора воздуха через желатиновый фильтр – воздух фильтруется через желатиновый фильтр, который затем переносится на чашку с агаром. Желатин растворяется в агаровой среде и чашка инкубируется.
• Оборудование для отбора воздуха просеиванием на агаровую чашку – воздух прогоняется через отверстия в круговой ситообразной пластинке и осаждается на поверхности агаровой чашки, после экспозиции чашка инкубируется (см. рисунок).

Оборудование для отбора воздуха просеиванием на агаровую чашку

Преимущество: Можно проверить определенный объем воздуха.
Недостаток: С началом работы прибора нарушается ламинарный поток воздуха, что является неблагоприятным моментом для критических мест. Не охватывает всю операцию – пробоотбор проводится одноразово в ходе рабочей операции в контролируемом помещении.

Пассивный метод (Седиментационные чашки) – заключается в выдерживании седиментационных чашек с агаровой культивационной средой в течение определенного времени. После инкубации подсчитывается количество колоний. Рекомендуемое время экспозиции – 4 часа, при этом необходимо проверить ростовые свойства чашек после установленного времени открытия. В определенной среде чашки могут высыхать быстрее и в связи с этим теряют способность обеспечивать рост микроорганизмов.

Пробоотбор проводится в течение всего времени асептического наполнения в контролируемом помещении, по прошествии определенного времени чашки заменяются. Рекомендуется, чтобы чашки заменяли сами операторы, во избежание входа в помещение дополнительного персонала как потенциального источника контаминации.

Преимущество: минимальное вмешательство в критические рабочие точки.
Недостаток: количество исследованного воздуха неизвестно.

Точки пробоотбора  – должны размещаться в критических местах в классе чистоты A, а в классах B, C, D прежде всего в местах интенсивного передвижения персонала или материалов -  в шлюзах. В классе A пробоотбор не должен мешать рабочему процессу.

Мониторинг поверхностей и персонала

Мазки стерильным тампоном (Swabs) – количественно или качественно. Контролируемая поверхность вытирается увлажненным стерильным тампоном, собранные микроорганизмы переносятся на поверхность агара и инкубируются. Альтернативной возможностью является перенос собранных микроорганизмов в стерильную жидкость, фильтрование, перенос фильтра на агаровую чашку и инкубация.

Преимущество: после отбора пробы исследованную поверхность не нужно дезинфицировать.
Недостаток: захват меньшего количества микроорганизмов.

Контактные чашки или пластины (Contact Plates) – используются агаровые чашки для установления общего количества микроорганизмов и чашки для установления количества грибов.

Необходимо проверять ростовые свойства используемых сред. Если используется только один вид агаровой среды, необходимо проверить способность захватить широкий спектр микроорганизмов, включая грибы. Несмотря на то, что производители предоставляют среды для отпечатков, нейтрализующие дезсредства, необходимо доказать, что отпечатывание дезинфицированной поверхности не окажет влияние на рост микроорганизмов. На практике это означает проверку ростовых свойств на чашках, на которых проводились отпечатки с дезинфицированной поверхности.

Точки отбора проб у персонала:

• отпечатки перчаток (5 пальцев – обе руки)
• отпечатки с рабочей одежды (маска, предплечья, грудь, темя)

Точки отбора проб с оборудования и в помещении

• критические места – там, где оборудование находится в непосредственном контакте с продуктом (например, наполняющие иглы, емкость для пробок, направляющие пазы для резиновых пробок, места, где продукт находится открытым)
• менее критические места – двери и окна шлюза, панели управления, пол, стены, оборудование и т.д. (необходимо выявить оборудование, которое может быть контаминировано персоналом, и точки, где под действием электростатики могут находиться частицы с зарядом, несущие на поверхности микроорганизмы)

Отпечатки с критических точек и одежды персонала берутся непосредственно после окончания асептического наполнения, остальные отпечатки берутся в ходе производственного процесса.

Преимущество: высокий захват микроорганизмов.
Недостаток: после отбора проб необходимо исследованную поверхность продезинфицировать и убрать остатки среды.

Дополнительный мониторинг для асептических производств

Стерильность первичных упаковок

Устанавливается стерильность упаковок (например, флаконов и пробок), которые асептически наполняются инъекционным препаратом. Пробы отбираются случайным методом в зоне наполнения. В микробиологической лаборатории проводится инкубация в жидкой среде и оценивается стерильность. Помутнение среды означает контаминацию, прозрачность среды свидетельствует о стерильности.

Мониторинг нагрузки используемых дезсредств

Имеются в виду дезсредства, используемые для санитации чистых помещений. Отбирается 100 мл дезсредства после окончания санитации, затем фильтруется через стерильный фильтр, далее следует промывание с целью устранения антимикробного влияния отфильтрованного дезсредства. После инкубирования фильтра устанавливается количество образовавшихся колоний. Критерий приемлемости – 0 КОЕ /100 мл, т.е. стерильность.

Мониторинг нагрузки инъекционного раствора перед фильтрацией – Bioburden

Отбирается 100 мл инъекционного раствора перед стерилизацией (у асептического наполнения под стерилизацией понимается фильтрация через фильтр с размером пор 0,22 μм) в период непосредственно перед окончанием наполнения. Обработка проводится в микробиологической лаборатории. Проба фильтруется через стерильный фильтр, который промывается водным раствором (устранение возможного антимикробного действия отфильтрованного продукта). После инкубации фильтра устанавливается количество образовавшихся колоний. Критерий приемлемости —  10 КОЕ/100 мл. У некоторых препаратов данный лимит предфильтрационной нагрузки является труднодостижимым. Он установлен в документе «GMP Note for Guidance on Manufacture of the finished dosage form» (Апрель 1996) от European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.Контролирующие организации настаивают на его выполнении.

Мониторинг стерильности газообразных сред

Контролируется азот и сжатый воздух.

Устанавливается стерильность газа за бактериальным фильтром. Через простерилизованную воду для инъекций, находящуюся в специальном флаконе, в течение определенного времени пропускается исследуемый газ. Вода отфильтровывается и контаминирующие организмы выявляются путем инкубации фильтра на питательном агаре.

Если фирма имеет собственное пробоотборное оборудование для газов, можно установить и микробиологическую нагрузку в определенном объеме воздуха. Альтернативным решением является встраивание в систему расходомера и измерение объема проходящего газа.

Автор: Яна Гаклова (Jana Haklová), доктор наук, эксперт компании FAVEA

А.Е.Федотов, доктор техн. наук. генеральный директор ООО Инвар-проект, президент АСИНКОМ

Любое производство начинается с проекта, т.е. комплекта документации, содержащей технологические, планировочные и строительные решения, спецификации на оборудование, решения по отоплению, вентиляции и кондиционированию, электроснабжению, водоснабжению и канализации, охране окружающей среды, пожарной безопасности и т.д.

Каков проект, таким будет объект, во всяком случае, не лучше. Если проект не соответствует требованиям, например, GMP, то и построенный объект им соответствовать не будет. Это прописная истина, которая, наконец, вошла и в нормативные документы в сфере производства лекарственных средств, например, стандарт ASTM Е2500 и Руководство FDA «Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and practices” (США). Анализ этих документов дан в статье А. Е. Федотова «Валидация: ее истоки и результаты» в журнале «Технология чистоты» №1/2011.

Как обстоят дела в России? Вопрос не праздный, учитывая темпы развития и реконструкции фармацевтической промышленности, в том числе создание фармацевтических и биотехнологических кластеров.

Нет никакой гарантии, что строящиеся производства соответствуют требованиям GMP. Нет никакой гарантии, что продукция, под производство которой строятся производства, отвечает современным требованиям. Скорее наоборот, мы сплошь и рядом видим грубые отклонения проектов от требований GMP, а соответствие мировым стандартам планируемой к производству продукции никто не проверяет.

Строящиеся сейчас производства будут работать через 15 лет. Это означает, что построенные по ошибочным проектам предприятия будут действовать и через 15 лет, а затраченные средства уйдут не на модернизацию промышленности, а на консервирование нашей отсталости.

Состояние с проектированием производств у нас абсолютно неприемлемо. На то есть несколько причин.

1. Нормативная база

Проект разрабатывается в соответствии с нормативными документами. Если нормативные документы отсталые или неверные, то выполненный по ним проект заложит дефектность производства на много лет вперед. Так и случилось с производствами, построенными по пресловутому ОСТу 42-510-98.

С 2004 г. в России действует ГОСТ Р 52249 (переиздан в 2009 г. как ГОСТ Р 52249-2009). Этот стандарт является идентичным переводом правил GMP EC и построенные по нему производства соответствуют европейскому уровню, т.е. решается главная задача: выпуск лекарственных средств, безопасность и качество которых находятся на мировом уровне. Но этот стандарт носит рекомендательный характер. Включать его в качестве нормативной основы в задание на проектирование или нет — дело заказчика.

Решения о принятии в России обязательного документа по GMP принимались на самом высоком уровне руководства страной не один раз. Но ни разу не выполнялись. До сих пор не выполнена установка на этот счет Федерального закона «Об обращении лекарственных средств». Когда и как она будет выполнена, остается только гадать. Вполне возможно, что мы опять получим суррогат типа упомянутого ОСТа. Этот вопрос обсуждается в журнале «Технология чистоты» №1/2011, где опубликовано письмо президента АСИНКОМ вице-премьеру И. И. Сечину. Прошло два месяца после направления письма. Ответ до сих пор не получен. Это свидетельство отношения чиновничества к делу.

Мораль проста: проект, разработанный по дефектным нормам, будет дефектным. И дальше обсуждать нечего, никакие кадры и тендеры положение не исправят.

Выход из положения предельно прост: если государство не удосуживается ввести передовой обязательный документ (а он должен быть обязательным, поскольку GMP – это безопасность лекарственных средств), то заботиться о качестве продукции и собственной репутации нужно самим, вписывая в задание на проектирование соответствие проекта требованиям GMP EC (ГОСТ Р 52249). Мы, фирма «Инвар-проект», и ряд других проектных организаций, например, фирма «Фавеа», делают это уже много лет. Результат налицо. В стране есть производства, работающие по GMP EC, что подтверждено международными аудитами.

2. Контроль соответствия производств (проектов) требованиям GMP

Одних хороших норм мало. Нужен контроль соответствия этим нормам. В настоящее время государственная экспертиза проектов проверяет только выполнение требований строительной, пожарной, экологической безопасности и других норм аналогичного характера.

Соответствие показателям назначения объекта, в том числе требованиям GMP, не проверяет никто. Другими словами, заказчик может в задании на проектирование указать передовые нормы, проектировщик примет его к исполнению, а будет ли проект соответствовать этим нормам, гарантии нет. Дефект выявится только при испытаниях объекта и представлению его инспекции по GMP.

Эта важная мысль. Проектировщик и заказчик должны знать, что лицензия на производство будет выдана только в том случае, когда объект (а значит и проект) соответствуют требованиям GMP. В России нужно создать инспекцию по GMP. Это в высшей степени серьезная задача. Если она не будет решена так, как следует, то о наведении порядка можно забыть.

Когда такая инспекция появится (будем надеяться, что это произойдет еще при жизни нынешнего поколения), то вся полнота ответственности за качество производства и его соответствие GMP, ляжет на производителя лекарственных средств. Тогда он поймет, что главное – не сбыт, главное – это обеспечение безопасности и качества лекарственных средств, и только при этом условии общество даст ему разрешение заняться фармацевтическим бизнесом. Тогда будет положен конец залихватской демагогии, что главное – это уметь продать препарат, а на организацию и технологию производства, оборудование и вообще «железки» можно махнуть рукой.

Тогда сам заказчик будет искать грамотного и ответственного проектировщика и научится избегать зазывал от “GMP”, обещающих решить любую проблему по сходной цене.

В прежние годы соответствие проекта требованиям технологии, т.е. показателям назначения, проверялось специализированными экспертными органами, действовавшими на базе центральных институтов. Эта система ушла в прошлое, и возврата к ней нет. Многие специалисты высшей квалификации работают в частной сфере, а оставшиеся государственные институты не обладают кадрами для проведения квалифицированной экспертизы в условиях быстро развивающейся технологии. Любое администрирование в плане принудительной экспертизы проектов на соответствие требованиям GMP приведет к коррупции и бессмыслице.

Нужно действовать так же, как и весь мир: производитель (заказчик) несет ответственность за соответствие производства нормам и сам заботится о том, чтобы проект был выполнен профессиональной и добросовестной организацией. Но этого мало. Полезно провести аудит проекта силами независимого эксперта. За рубежом эта схема развита давно. Нам к ней тоже нужно двигаться, не забывая об осторожности. На нашем рынке стоит только появиться потребности в экспертах, как тут же найдется уйма шарлатанов, которые забьют любую здравую мысль.

3. Госзаказы: ловушки и кормушки

94-й Федеральный закон с его порядком проведения тендеров – тема для фельетонов, а в будущем, возможно, для сериалов на тему «о жуликах» и молодцах-следователях. Этот закон дал поле деятельности изобретательным и не отягощенным нормами морали лицам на ниве освоения проектных средств.

В беспомощном положении оказываются только честные люди, как из среды госзаказчиков (бывают и такие), так из проектировщиков.

Пример 1.

Объявляется конкурс на проектирование банка стволовых клеток. Побеждает никому неизвестная «проектная» организация, объявившая заведомо демпинговую цену. Заказчик понимает, что ничего хорошего от этих проектировщиков ждать нельзя, но сделать ничего не может. В результате на законном основании рождается убогий проект и убогий объект. Все три стороны: заказчик, профессиональная проектная организация, назначившая более высокую цену и проигравшая конкурс, и прохиндеи от проектирования, понимают, что игра нечестна, но положительные герои беспомощны, а отрицательные с победной ухмылкой беззастенчиво фабрикуют халтуру (помним, что в стране нет обязательного документа по GMP и нет экспертизы проектов на соответствие GMP, а значит, за примитивные решения к ответственности привлечь нельзя).

Пример 2.

Объявляется конкурс на выполнение проектных работ со стартовой ценой 50 млн. руб. При этом обеспечение контракта должно составить 15 млн. руб., т.е. выигравший конкурс должен внести на депозит заказчику 15 млн. руб., которые потом ему вернутся. Профессиональные проектные фирмы таких свободных средств не имеют. Это понимают все. И понимая это, искусственно изобретается схема с депозитом, абсолютно лишенная хозяйственного смысла. Конкурс выигрывается искусственно подставленной фирмой, которая потом нанимает рабов-проектировщиков за сумму 10-20% от стоимости тендера. Эта схема приобрела в последние годы чуть ли не всеобщий размах.

Пример 3.

Оказывается, действующее законодательство позволяет умным людям выигрывать тендеры не по минимальной цене, а по максимальной. В конце 2010 г. мы проиграли тендер на проектирование производства с чистыми помещениями для выпуска солнечных батарей. Мы, профильная фирма с большим послужным списком проектов в фармации и электронике, назначили за проект сумму 34 млн. руб. Победила другая фирма, в активе которой разработка бизнес-плана для строительства взлетно-посадочных полос. Она никогда не занималась чистыми технологиями, но определила сумму 65 млн. руб.  и выиграла тендер.

Эти примеры можно приводить бесконечно. Они показывают, что в России на проектном рынке по госзаказам царит самое бесстыдное шарлатанство и коррупция. Проекты заказываются вовсе не для того, чтобы модернизировать экономику, причем положение ухудшается с каждым годом. Если 10 лет назад чиновники брали «откат» в размере 10%, а 20% считались очень большой суммой, то в прошлом году назывались 30%. Сейчас поговаривают о 50%.

Пока эта система действует, специалисты не будут востребованы.  Они уезжают и будут уезжать из страны, и никакие вздохи не помогут, если положение не будет радикально изменено.

Что можем в этой ситуации сделать мы, проектные фирмы, не умеющие и не желающие ловчить?

- Мы можем только одно – создать собственный союз проектировщиков, с юридической службой, которая помогала бы законными средствами получать заказы и выводить на чистую воду махинаторов.

Бояться тут нечего: либо мы, либо они.

4. Кадры

Квалифицированный проектировщик – специалист золотой. Чтобы стать хорошим проектировщиком, нужно иметь хорошее образование и практически проработать много лет, причем в хорошем коллективе.

В 90-е годы Россия потеряла поколение проектировщиков. Те, кому было по 25-40 лет, из проектного дела ушли. Причина известна всем: отсутствие заказов и нищенская зарплата. Старшее поколение сейчас переходит рубеж активного возраста. Молодежи практически нет.

Чтобы поправить дело, нужно положить барьер шарлатанству в проектировании, чтобы востребован был только квалифицированный труд, и платить проектировщикам высокую зарплату. До тех пор, пока разного рода попутчики и посредники будут получать больше, чем специалист, толку не будет.

Я уже говорил о коррупции, «откатах» и прочем. К настоящему времени сложилась порочная схема организации проектирования по госзаказам, в которой действуют три стороны: должностное лицо (заказчик) – посредническая организация – проектировщик. Посредник, действуя в сговоре с чиновником, осваивает основную часть средств, а проектировщику достаются крохи, достаточные лишь только для выживания.

Эту ситуацию нужно сломать. Все средства, выделяемые на проектирование, должны идти исполнителям. Только тогда проектные организации смогут вкладывать деньги в собственное развитие, повышение квалификации сотрудников (в том числе за рубежом) и платить специалистам зарплату такого уровня, при котором молодежь пойдет заниматься серьезным делом, а не искать легких заработков.

5. Цена проекта и цена объекта

Хороший проект по определению не может быть дешевым. Он может быть экономным, давать экономичные решения, но труд квалифицированного специалиста не может стоить столько, сколько малоквалифицированные поделки. Важно, чтобы это понимали не только мы, проектировщики. Важно, чтобы заказчик, не зная тонкостей проектного дела и не вдаваясь в них, мог оценивать рейтинг проектной организации.

Стоимость работы серьезной фирмы, вкладывающей средства в повышение квалификации сотрудников, имеющей высококвалифицированных специалистов и детально отрабатывающая все ключевые вопросы, по определению не может быть такой же, как у непрофессионального образования, живущего компиляцией чужих разработок.

Бесплатным бывает только сыр в мышеловке.

6. Биокластеры и уровень продукции

Поскольку данный номер журнала посвящен биокластерам, стоит затронуть главный вопрос: а что эти биокластеры будут выпускать?

Не хотелось бы, чтобы с ними повторилась та же история, что и с нанотехнологиями.

Мало назвать продукцию громким именем. Нужно, что бы она соответствовала мировому уровню или превосходила его доказательно, не на словах. Критерием могут служить международные стандарты или стандарты ведущих стран, технические условия на продукцию и пр.

Мало дать деньги на производство, скажем систем очистки крови. Нужно показать, что эти системы и технология их производства соответствуют мировым стандартам. Без этого выпускать такие системы нельзя.

Два года назад я, как руководитель организации, входящей Финско-российскую торговую палату, участвовал в ежегодном собрании членов палаты в Хельсинки. От России с приветственным словом выступил один из руководителей Роснанотеха. В числе прочего, он сказал, что особенно поддерживает медицинские проекты. Я задал вопрос: а каков технический уровень медицинских изделий, выпускающихся по этим проектам, и проверяется ли его соответствие мировым стандартам? Чиновник даже не понял вопроса.

Это очень тревожно. Без установки на соответствие мировому уровню или превышение этого уровня двигаться нельзя. Вся затея превратится в очередной распил бюджетных средств. Здесь нужна независимая и компетентная экспертиза.

Выход из положения есть, и он очевиден. Нужно сделать простые шаги:

1. Ввести в стране, наконец, обязательные правила GMP, идентичные европейским. Нужно выбросить вообще весь наш доморощенный нормативный хлам из санитарных, противопожарных и прочих норм образца 60-х годов и заменить его европейским нормами в полном объеме.

2. Нужно ввести инспектирование производств на соответствие требованиям GMP, создать инспекцию по GMP. Это серьезная и болезненная проблема, в первую очередь кадровая.

3. Нужен союз или гильдия проектировщиков, в который входили бы только проектные фирмы, с хорошим послужным списком проектов по GMP и не замеченные в недобросовестных поступках. Конечно, все мы, проектировщики – конкуренты друг другу. Но главное не в этом. Главное в том, чтобы провести размежевание квалифицированных фирм от шарлатанов. Если этого не сделать, то сорняки окончательно заглушат здоровые и полезные организации.

Нового в сказанном нет ничего. В средние века были гильдии аптекарей, ремесленников и торговцев, члены которых строго соблюдали профессиональные и моральные нормы. Обратиться к члену гильдии означало, что заказ будет выполнен на высшем уровне.

А. Е. Федотов,
доктор техн. наук,
генеральный директор ООО «Инвар-проект»,
президент АСИНКОМ

Новости GMP-1-2011

Просмотр журнала Новости GMP в электронном виде

]]> http://gmpnews.ru/2011/08/proektirovanie-proizvodstv-lekarstvennyx-sredstv-problemy-i-resheniya/feed/ 0 http://gmpnews.ru/2011/07/pervyj-princip-gmp-postoyannoe-sovershenstvovanie-sistemy-kachestva/ http://gmpnews.ru/2011/07/pervyj-princip-gmp-postoyannoe-sovershenstvovanie-sistemy-kachestva/#comments Mon, 25 Jul 2011 23:38:36 +0000 GMPnews.RU http://www.gmpnews.ru/?p=11216

Александр В. Александров, президент группы компаний «ВИАЛЕК» аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

В отечественной практике не многие компании начинают свой путь к GMP с создания и развития системы качества. К сожалению, собственники и руководители предприятий начинают задумываться о системе качества только после того, как несколько лет подряд бьются над вопросом почему у них в худшем случае ничего не получается, в лучшем – не так получается.
Наше убеждение в том, что внедрение GMP начинать нужно не с инфраструктуры, не с закупки нового оборудования и инженерных систем, а именно с системы качества. Тогда и оборудование, и поставщики, и документы будут удовлетворять критериям международных аудитов

Двенадцать принципов GMP

Зачем нужна система качества?

Является ли GMP искусственным техническим барьером? Нет! GMP – это прежде всего вопрос безопасности выпускаемых лекарственных препаратов. GMP – это составная часть государственной системы обращения ЛС. Сквозь правила GMP красной нитью проходят вопросы предотвращения загрязнений, соблюдения обязательств, заявленных при регистрации ЛС (соблюдение состава, технологии, стратегии контроля, управление изменениями и т.п.). К тому же, если принципы GMP интерпретировать корректно, без излишнего фанатизма и необъективных инспекторских «хотелок», они способны значительно повысить эффективность производства лекарственных препаратов.

Очень важно, чтобы к GMP были готовы, понимали его необходимость прежде всего собственники и топ-менеджеры, иначе никакое движение вперед невозможно. Те, кто этого не поймут, будут терять контракты, потому что не смогут обеспечить даже минимально необходимый уровень качества продукции.

Уже сегодня, регуляторные органы лидеров рынка FDA, ЕМА, а также PIC/S декларируют возможность уменьшения потребности официального внесения изменений в регистрационное досье, доверяя качество производителю ЛС. В результате производитель сможет самостоятельно вносить изменения, основываясь на знании и понимании продукта и связанных с ним процессов. А последние напрямую связанны со зрелостью и эффективностью системы качества (ICH Q10). Подразумевается, что степень эффективности фармацевтической системы качества у производителя, будут учитываться регуляторным органом при планировании частоты и глубины надзорных GMP-инспекций.

Элементы системы качества

Современная концепция фармацевтической системы качества основана на подходе ICH[1], который заключается в том, что качество зарождается и подтверждается при фармацевтической разработке и оценке эквивалентности, обеспечивается на этапе переноса технологии и при промышленном производстве, оценивается и совершенствуется на протяжении всего жизненного цикла продукта. Данная концепция поддерживается тремя руководствами — ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», ICH Q9 «Управление рисками по качеству» и ICH Q10 «Фармацевтическая система качества».

В Европейском Союзе, руководство ICH Q10 в 2008 году включено в структуру первого раздела GMP «Управление качеством» а руководство ICH Q9 введено в качестве двадцатого приложения GMP.

До 2008 года в Руководстве GMP не было четкой методологии к внедрению системы качества у производителей ЛС. Включение в структуру GMP положений ICH Q10 вводит понятие модель фармацевтической системы качества (см. рис.1), которая может применяться на всех стадиях жизненного цикла лекарственного средства. ICH Q10 вместо «система обеспечения качества» вводит новое понятие «фармацевтическая система качества», которая основана на видении ICH, подходах ISO 9001 и принципах GMP, должна быть четкой и понятной, а также делает акцент на четырех специфических элементах системы (ранее недостаточно описанных в GMP):

1. Анализ со стороны высшего руководства;
2. Система мониторинга процессов и качества продукции;
3. Система управления изменениями;
4. Система корректирующих и предупреждающих действий (САРА-система).

рис.1. и рис.2.

Фармацевтическая система качества нуждается в постоянном совершенствовании процессов и качества продукции, которое реализуется как раз за счет заявленных в модели элементов системы качества.

В соответствии с ICH Q10 фармацевтическую систему качества необходимо документально оформить в виде Руководства по качеству, принять Политику в сфере качества и подтверждать ее достижением запланированных Целей по качеству. Детальный анализ ICH Q10 показывает, что в целом он содержит элементы, заимствованные из ISO 9001. Де факто ICH Q10 является легализацией ISO 9001 для фармацевтической отрасли (см. таблицу).

В ICH Q10 отсутствует только понятие представителя руководства по качеству (5.5.2 ISO 9001). Очевидно, это связано с описанием деятельности ключевых лиц в Главе 2 GMP, и Уполномоченного Лица в Приложении 16 GMP ЕС, а также необходимостью более тщательных консультаций по данному вопросу.

Можно долго спорить о целесообразности внедрения процессного подхода в фармацевтической компании, а если еще вспомнить и о ISO 9001, то очень долго спорить. С одной стороны, можем обратить внимание на мировое сообщество, где существует четкая позиция в отношении того, что корректно внедрить GMP можно только при процессном подходе, с другой – обращаем внимание на «нелюбовь» некоторых уникальных GMP-инспекторов к аббревиатуре ISO 9001. Что дает процессный подход? Возможность четкого распределения обязанностей, исключение зон безответственности, стандартизацию различных действий, минимизацию времени на стандартные работы, понимание персоналом своей роли в компании и достижении ее целей и многое другое. Возьмем, к примеру, процесс фармацевтической разработки – четкая стандартизация этапов, структуры документов и ответственности задействованного персонала различных подразделений, значительно сокращают время самой разработки, время на масштабирование, перенос технологии и валидацию процессов, уменьшить количество вносимых изменений – т.е. компании предоставляется возможность оперативно расширять линейку препаратов, заменять один препарат на другой и т.п.

В свете многочисленных критических стрел в адрес ISO 9001, хотелось бы увидеть, как теперь представители регуляторных органов, инспектора и консультанты, до сих пор отрицающие системы качества, созданные с учетом ISO 9001 станут оправдываться, что ICH Q10 это никак не ISO 9001, а принципиально новый поход к управлению производством в фармацевтической отрасли.

Здесь хотелось бы, обратить внимание на якобы «принципиальное» отличие GMP и ISO 9001, при сравнении которых некоторые специалисты отмечают, что основная идея ISO 9001 заключается в постоянном совершенствовании качества, а задачей GMP является достижение заданного уровня качества, подтверждение его валидацией и поддержание на таком уровне в дальнейшем (т.н. обеспечение воспроизводимости) – т.е. практически, работа по принципу «все лучшее враг хорошего». На самом деле никаких различий нет, и под непрерывным совершенствованием понимается сужение границ фактического разброса значений, выявление источников вариации и их уменьшение, что в результате обеспечивает большую надежность соответствия препарата. Каждая точка, вышедшая из-под контроля – это возможность совершенствования. На такой методологии основана концепция «шести сигм» (Six Sigma), где ставится задача сузить естественную вариацию процесса настолько, чтобы она укладывалась в половину поля допуска. На той же методологии основаны требования к наличию у производителей ЛС спецификации на выпуск, отличной от АНД.

Постоянное совершенствование

Под постоянным совершенствованием системы качества понимается наличие планов инноваций и улучшений. Это означает, что когда выявлена возможность улучшения какого-либо процесса или продукта, и она достаточно обоснована и всесторонне оценена, в наличии есть достаточные ресурсы, тогда необходимо активно внедрять улучшения и инновации. Для улучшения процессов как правило применяется цикл PDCA: Планируй (Plan) – Делай (Do) – Проверяй (Check) – Воздействуй (Act). После того, как цикл PDCA пройден несколько раз, вариабельность процессов снижается и их результаты обязательно улучшаются. В качестве инструментов идентификации возможностей улучшений и их активного внедрения как раз и применяются все вышеперечисленные элементы ICH Q10.

Возьму смелость сказать, что ICH Q10 отражает основную идею новой версии стандарта ISO 9004: «устойчивый рост компании достигается за счет способности учитывать изменения и проводить необходимые инновации, основанные на знаниях».

Ответственность руководства

ICH Q10 дает понять, что неверно рассматривать качество лекарственного препарата без взаимосвязи с системой управления в компании. Если нет ожидаемого качества препарата, то даже эффективный менеджмент не приведет компанию к успеху, и наоборот, если в компании отсутствует команда, способная выстроить эффективную систему управления таким образом, чтобы производить препарат надлежащего качества, тогда это вдвойне критично. Участие высшего руководства, его пример и мотивация как раз и позволяют построить систему качества не за страх, а на совесть. Система качества эффективна только там, где руководство реально возглавляет процесс ее создания и развития. По словам Д.Джурана, «ни одна известная мне компания не сумела бы добиться качества мирового уровня без участия высшего руководства, взявшего на себя ответственность за решение этой задачи».

Анализ со стороны руководства

Проведение анализа со стороны руководства необходимо для оценки пригодности и эффективности системы качества, а также для выявления и принятия решений об изменениях и улучшениях. С позиции ISO 9001, из которого заимствован сам анализ со стороны руководства, для него приемлемы разные подходы с учетом конкретных особенностей и обстоятельств в компании, поэтому необходима определенная гибкость. Иными словами, анализ следует организовать таким образом, чтобы представителям высшего руководства было удобно его проводить, и чтобы все они в полной мере в нем участвовали. Анализ может быть постоянным процессом и частью повседневной деятельности, или же рассматриваться как редкое событие, либо быть чем-то средним.

Определенные функции по анализу следует делегировать на разные уровни управления в компании. Без вовлечения всего управленческого персонала система работать не будет! Другой вопрос, что часто полномочия линейных руководителей подменяются функциями ответственного, отчитывающегося за результат деятельности по заданным критериям. Как правило, такие критерии навязаны и, чаще всего, не подкреплены ресурсами для реализации принимаемых решений.

В ходе анализа со стороны руководства необходимо оценивать:

• результаты самоинспекций, внешних надзорных аудитов, и аудитов клиентов;
• результаты измерения удовлетворенности потребителя, включая жалобы и рекламации;
• результаты мониторинга процессов и качества продукции;
• выполнение запланированных действий, включая САРА;
• соответствие Политике в сфере качества и степень достижения Целей по качеству;
• влияние предполагаемых изменений и т.п.

Частью анализа со стороны руководства считается оценка Периодического Обзора качества лекарственного препарата, заявленного в Главе 1 Руководства GMP ЕС. Сегодня уже, естественной реакцией на утверждение «у нас хорошее качество» является вопрос: «А почему Вы так считаете? Докажите! И само собой, покажите!». Для этой цели как раз и предназначен Обзор качества ЛС.

Результатом анализа со стороны руководства, как правило являются решения в виде приказов, распоряжений и планов по улучшению процессов, продукции, распространению необходимых знаний и выделении / оптимизации ресурсов.

Система мониторинга процессов и качества продукции

Главным требованием к мониторингу процесса и качества продукции является необходимость проведения всех проверок, испытаний и верификации, а также контроль доступности всей необходимой документации. Целью является возможность продемонстрировать выполнение заданных требований.

До сегодняшнего дня, во многих отечественных фармацевтических компаниях преобладает так называемая «инженерная концепция» — контроль соответствия допускам, заявленным в АНД (ФСП). В итоге показатели качества препарата могут сколь угодно варьировать внутри установленных допуском пределов – все, что внутри, считается «достаточно хорошим». Современное же понимание качества предполагает обязательную устойчивость процесса, когда показатели качества препарата получаются близкими, насколько это возможно, к номиналу. В результате, статистически управляемый процесс, будет ориентирован не на границы допуска, а на номинальное значение показателя (центр поля допуска), и всегда находиться в пределах заданных границ, включая те условия, которые создают высокий риск для ошибок производственного процесса.

Очень кратко, методология создания системы мониторинга процессов и качества ЛС заключается в следующем:

1.    Изучение существующих знаний и информации по препарату и технологическому процессу, самооценка достаточности знаний и их понимания;
2.    Выбор стратегии контроля качества;
3.    Подбор методов измерений, по возможности их автоматизация;
4.    Регламентация плана сбора данных, и правил применения статистических инструментов;
5.    Подготовка контрольных листков, сбор и накопление количественных и альтернативных данных по продукту и процессу;
6.    Обработка и интерпретация данных;
7.    Оценка соответствия и анализ обратной связи.

Мониторинг качества продукта подразумевает проведение постоянного контроля на соответствующих этапах процесса производства, контроля, выпуска и хранения для подтверждения соответствия всем установленным требованиям. При этом, чем меньше доверия вызывают результаты прямого контроля продукции, тем более надежным должен быть мониторинг процессов, влияющих на качество такой продукции.

Поддержание системы мониторинга процессов и качества ЛС позволит отказаться от такого понятия как плановая ревалидация процесса и плановая реквалификация оборудования. Такой подход основан на принципе, что если по результатам мониторинга объект контроля демонстрирует стабильность, это является подтверждением его воспроизводимости. Ведь данные, накопленные при мониторинге, куда более достоверны, нежели единичные данные одной-двух (ре)валидационных серий. Также, накопленные данные позволяют обосновать пределы спецификаций контроля качества, улучшить понимание процесса и параметров качества препарата, и в последствии отказаться от некоторых точек контроля и поддержать выпуск серии в реальном времени вместо проведения испытаний приемочного контроля (РАТ).

Система корректирующих и предупреждающих действий (САРА-система)

В компании должна существовать эффективная САРА-система, направленная на устранение причин выявленных и предполагаемых несоответствий. При этом, усилия по поиску необходимых решений и степень документирования должны быть соизмеримы с уровнем риска согласно ICH Q9. Поиск решений должен быть структурированным и направлен на выявление основной причины возникновения несоответствий.

Система управления изменениями

Инновации, постоянное совершенствование, данные мониторинга процессов и качества продукта, а также корректирующие и предупреждающие действия всегда ведут к изменениям. ICH Q10 вводит понятие системы управления изменениями, которая позволит проводить необходимую оценку, одобрение и внедрение изменений. Такая система обеспечит своевременность и эффективность непрерывного совершенствования, и в то же время, даст высокую степень уверенности в отсутствии незапланированных последствий любых изменений.

Общепринятый подход к внедрению изменений, как правило состоит из 7 шагов:

1.   формализация изменения;
2.   оценка группой экспертов / оценка рисков, связанных с изменением ( по ICH Q9);
3.   одобрение / одобрение службой качества;
4.   разработка плана внедрения изменения;
5.   реализация плана внедрения;
6.   верификация / валидация по критериям оценки;
7.   документальное закрытие изменения.

Если перефразировать Джека Траута «Изменения можно сравнить с поворотом авиалайнера. Прежде чем что-либо произойдет, он успеет пролететь три километра. И если повернуть не в ту сторону, возврат на прежний курс отнимет еще больше времени»

ICH Q10 указывает на то, что при рассмотрении любого изменения необходимо оценивать необходимость официального одобрения изменения регуляторным органом. При этом, в ICH Q8 заявлено, что работа в пределах пространства проектных параметров (Design Space) с регуляторной точки зрения не считается изменением. Также, через систему управления изменениями нет необходимости проводить изменения, связанные с плановым пересмотром документов, стандартной заменой элементов конструкций, технических средств и оборудования при текущем обслуживании, если это предусмотрено его технической документацией, замену ключевого персонала при четко установленных требованиях и критериях оценки к должности и т.п.

Если внимательно оценить методологию процесса управления изменениями и процесса управления корректирующими и предупреждающими действиями, можно увидеть абсолютную схожесть в управлении (см. рис.3)

рис.3

Соответственно, если унифицировать подходы к управлению, можно добиться значительной степени понимания у персонала. Система качества будет надежной и долговечной, если она прочно закрепится в голове у каждого работника предприятия. Никогда не следует забывать, что все гениальное просто: чем решение проще, тем оно универсальнее и тем меньше усилий потребуется для его реализации.

Факторы, способствующие улучшению

Факторы, способствующие улучшению облегчают достижение целей, способствуя принятию решений, основанных на научных знаниях и оценке рисков, связанных с качеством. В контексте ICH Q10 к факторам, способствующим улучшению (т.н., мотиваторам (англ. enablers)) относятся:

• управление рисками, связанными с качеством, детально описанное в ICH Q9;
• управление знаниями, понятие новое для фармацевтической отрасли, однако широко применяемое в других сферах управления.

Подразумевается, что управление знаниями, накопленными на всех этапах жизненного цикла продукта, может применяться компанией для демонстрации понимания продукта и процессов, быть средством их непрерывного совершенствования, а также использоваться для обратной связи с фармацевтической разработкой.

Заключение

Начиная внедрение GMP с построения эффективной системы качества, Вы сможете значительно сократить время и ресурсы на ее внедрение. Вам не придется искать компромиссных решений по устранению отклонений и несоответствий, выявленных на более поздних этапах, находясь уже при уме и памяти. Стоит сразу же применить очень простой принцип: «Внедряя систему качества, мы делаем меньше ошибок в дальнейшей работе, соответственно тратим меньше времени и ресурсов!».

Любая работа по совершенствованию процессов и деятельности предприятия, даст Вам подсказку, какое решение будет наилучшим. Начните с составления перечня возможных улучшений, проанализируйте их и выбирайте наилучшие. Нет способа заранее точно узнать, будут ли Ваши решения удачными. Однако, с большой долей вероятности можно утверждать, что они окажутся результативными. Другой вопрос – для того чтобы что-то сэкономить, нужно что-то потратить. Сколько раз мы сталкивались с ситуацией – когда просто расшибаешь лоб, чтобы доказать акционерам не столько необходимость, сколько экономическую целесообразность GMP-затрат. Ваш успех в Ваших руках – было бы желание!

ISO 14644-4: Проектирование, сооружение и пуск

Международные эксперты внесли значительные изменения в стандарты серии ИСО 14644, связанные с чистотой воздуха по аэрозольным частицам, и теперь пришло время промышленности высказать свои комментарии по этому поводу

Начиная с 2000 года производственные предприятия, выпускающие продукцию в чистых помещениях и других контролируемых средах, использовали стандарты ИСО 14644-1 – «Часть 1: Классификация чистоты воздуха» и ИСО 14644-2 – «Часть 2: Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ИСО 14644-1» в качестве международных стандартов для квалификации (аттестации) своих чистых помещений. В декабре прошлого года рабочая группа ИСО, разработавшая эти два основополагающих документа, выпустила пересмотренные версии стандартов в виде «Final Draft International Standards – FDIS», т.е. подготовленных к утверждению проектов новых версий вышеупомянутых стандартов. Хотя согласование и утверждение этих проектов в качестве международных стандартов еще впереди, FDIS-версии уже сейчас могут использоваться в качестве рекомендательных документов по соглашению между заказчиками и поставщиками. Таким образом, всем специалистам, которые связан с чистыми помещениями, очень важно понять не только процедурные изменения, содержащиеся в проектной версии новых стандартов, но также и причины внесения таких изменений.

В новой FDIS-версии стандарта ИСО 14644-1 «Часть 1: Классификация чистоты воздуха» рабочая группа WG 1 технического комитета ISO/TC 209 (в которую входят эксперты, разработавшие исправления) представила упрощённый процесс классификации, использующий более точный метод, имеющий статистическую основу. Новая методика требует бóльшего количества точек отбора проб и предполагает случайный выбор их размещения, принимая во внимание различные уровни концентрации частиц в разных зонах чистого помещения. Такой подход позволяет обеспечить 95%-ную доверительную вероятность того, что не менее 90% площади чистого помещения соответствует требованиям по предельной концентрации частиц.

Как и в действующей редакции стандарта 1999 года, новая FDIS-версия ИСО 14644-1 определяет 9 классов чистоты, в каждом из которых задана максимально допустимая концентрация в зависимости от размера частиц для каждого класса (см. Таблицу 1 FDIS-версии ИСО 14644-1). Гордон Фаркварсон, ответственный за созыв рабочей группы WG 1 комитета ISO/TC 209 подчеркивает, что комитет намеренно избегал любых кардинальных изменений принципов, лежащих в основе определения классов чистоты. Так же, как и в действующем стандарте ИСО 14644-1:1999, новый стандарт ISO/FDIS 14644-1 устанавливает количество точек отбора проб для проведения классификации и критерии приёмки данных (см. Таблицу А.1 FDIS-версии ИСО 14644-1). Пользователи могут заметить критическую разницу между содержанием последней таблицы для выбора количества точек пробоотбора по сравнению с руководством, представленным в стандарте 1999 года.

Что же касается другого, сопутствующего документа, то разница между ИСО 14644-2:2000 и новой версией ISO/FDIS 14644-2 – «Часть 2: Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ИСО 14644-1» отражает новую методику отбора проб в FDIS-версии ИСО 14644-1.

Итак, как же отразятся эти новые версии стандартов на производителях лекарственных средств и медицинских изделий? Ответ может измениться по мере прохождения документами процесса утверждения в качестве международных стандартов, но, начиная со стадии DIS (стадии рабочего проекта), эти документы в любое время можно использовать в договорных отношениях.

FDA США (Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами) ещё должно публично высказаться о новых версиях этих стандартов. Однако Департамент производства и качества продукции в составе Центра по проверке и исследованию лекарственных средств FDA опубликовал официальное заявление, которое гласит: «FDA поддерживает усилия по созданию стандартов такими организациями как ISO, особенно когда документы гармонизированы в международном масштабе. Мы в 2004 году цитировали предыдущую версию ИСО 14644-1 в нашем документе «Указания по производству стерильных лекарственных средств в асептических процессах». В настоящее время у нас нет намерений публиковать свою позицию по стандарту ISO/DIS 14644-1, но мы с интересом рассмотрим его и будем надеяться на то, что многие предприятия начнут использовать данные нормативы для достижения соответствия сGMP».

Кроме того, в качестве члена консультационной группы по техническим вопросам от США – US Technical Advisory Group (US TAG) при ISO/TC 209 – FDA предоставит на рассмотрение в ИСО свои комментарии в течение шести месяцев – периода сбора отзывов, начинающегося со 2-го мая 2011 года. Отражая сбалансированный вклад американских производителей, пользователей и организаций, имеющих интерес в данной области, а также государственных экспертов, консультационная группа US TAG разрабатывает официальную позицию США в отношении DIS-версий вышеуказанных стандартов.

Анн Мари Диксон, глава делегации US TAG в комитете ISO/TC 209, объясняет, что выработка позиции США влечёт за собой активный запрос мнений от правительственных и неправительственных заинтересованных сторон через административный орган TAG — Институт исследований окружающей среды и технологий (IEST). «Новые версии стандартов влекут за собой значительные изменения процессов сертификации и, потенциально, квалификации (аттестации)» – отмечает госпожа Диксон. «Жизненно важно, чтобы все специалисты, чья сфера деятельности тесно связана с применением стандартов серии ИСО 14644, внимательно рассмотрели новые версии документов и статистику, скрывающуюся за ними». И добавляет – «Стандарты требуют достижения согласия, как при разработке, так и на практике. Период сбора отзывов предоставляет пользователям и представителям регуляторных органов уникальную возможность сформировать окончательные версии этих стандартов, что является жизненно важным для мировой промышленности и бизнеса» [Отзывы и комментарии могут быть размещены на сайте IEST - www.iest.org/i4a/forms/form.cfm?id=67].

Ответственный за созыв рабочей группы WG 1 Гордон Фаркварсон соглашается, замечая, что, так как новый вариант отбора проб сильно отличается от процедуры, принятой в стандарте 1999 года – «я подозреваю, что FDIS-версии стандарта ИСО 14644-1 вызовет гораздо большее количество отзывов, чем любая другая часть серии стандартов ИСО 14644».

Свою точку зрения Г. Фаркварсон поясняет тем, что «некоторым производителям фармацевтической продукции может не понравиться положение о случайном выборе точек отбора проб. Такой выбор точек при каждом измерении концентрации частиц в чистом помещении означает вероятность получения результатов, не совпадающих с результатами, полученными ранее». Он добавляет, что внедрение нового подхода потребует от производителей проверять большее количество точек отбора проб, в связи с чем «им придётся аннулировать свои текущие планы проведения измерений и составить их заново».

Понимая, что новый подход к отбору проб, скорее всего, вызовет расхождение во мнениях, Гордон Фаркварсон и другие члены рабочей группы WG 1 подготовили материал, опубликованный в виде статьи в январе этого года как специальное «ISO-издание» («Special ISO Edition») журнала IEST. Статья под названием «План отбора проб для классификации чистых помещений по аэрозольным частицам» сравнивает подходы к отбору проб в стандарте 1999 года и новой FDIS-версии этого стандарта, а также объясняет статистические соображения, лежащие в основе изменений. Статья доступна для ознакомления на сайте IEST (www.iest.org), и авторы поддерживают её повсеместное распространение с целью повысить понимание внесенных изменений, особенно в период сбора отзывов.

Роберт Милк (Robert Mielke), секретарь ISO/TC 209 и соавтор вышеупомянутой статьи в журнале IEST, предлагает производителям лекарственных средств и медицинских изделий держать в уме общую картину происходящего. «Хотя новые FDIS-версии стандартов ИСО 14644-1 и 14644-2 и логика, стоящая за ними, весьма важны, они описывают только часть того, что относится к квалификации и мониторингу чистых помещений в фармацевтической промышленности и производстве медицинских изделий» – говорит он. «Следует проводить дополнительные измерения, которые, в зависимости от расположения производства и производимого в данном чистом помещении продукта, могут включать микробиологические испытания, сканирование фильтров на утечку, измерения скорости воздушных потоков и другие. Также необходимо следовать предписаниям контролирующих ведомств, таким как руководства, разработанные FDA и EMA (Европейское медицинское агентство).

Тимур Кабадаи,Управляющий партнер компании CONVALgroup (Турция)
Н.В. Дынька, вице-президент группы компаний ВИАЛЕК

Введение

Компьютерные изменения GMP

Впервые 11-ое приложение GMP ЕС [1] было принято в 1997 году. На протяжении 14-ти лет его требования воспринимались специалистами по-разному. Одни их «демонизировали», другие и всерьез не воспринимали. Все возрастающий уровень использования компьютеризированных систем и их повышенная сложность, инициативы FDA в отношении новых подходов к валидации процессов [3], концепции РАТ [4] и инициативы ИСО по внедрению систем информационной безопасности потребовали пересмотра Приложения 11 GMP.

В целом, новая версия Приложения 11 является последовательным шагом в обновлении GMP с учетом проактивного применения методологии управления рисками.

Революционным положением новой версии является то, что все используемые компьютерные приложения должны пройти валидацию, а работоспособность IT-инфраструктуры необходимо подтвердить квалификацией (в ГОСТ Р 52249-2009 использован термин «аттестация»). Обратите внимание на эти 10 слов – впервые в регуляторной практике введено прямое требование о необходимости проведения квалификации IT-инфраструктуры, т.е. программно-аппаратных средств, которые обеспечивают функционирование основного компьютерного приложения. От того, насколько качественно и удобно организована IT-инфраструктура, в той или иной степени зависит успешное протекание всех бизнес-процессов предприятия.

IT-инфраструктура включает в себя следующие звенья:

• компьютеры (рабочие станции пользователей);
• сервера (выделенные сервера, выполняющие различные задачи);
• программное обеспечение серверов и рабочих станций;
• оргтехнику (принтеры, копиры, факс аппараты, сканеры);
• сети передачи данных, телефонные сети;
• активное сетевое оборудование и телефонию (маршрутизаторы, коммутаторы, телефонные станции).

Схема IT-инфраструктуры. Компьютеризированная система включает ряд компонентов программно-аппаратных средств, которые вместе выполняют определенные функции

Область применения Приложения 11 GMP

11-е Приложение GMP распространяется на все формы компьютеризированных систем, которые используются на предприятии в сфере регулирования GMP. Это относится и к электронным таблицам (например, Excel, Visual Basic), и к базам данных собственной разработки.

Под «жизненным циклом системы» понимается период времени, который включает все фазы жизни системы, начиная с момента принятия решения о ее создании и заканчивая моментом ее полного изъятия из эксплуатации у пользователя [5]. Фазы жизненного цикла включают проектирование, разработку спецификации, программирование, проведение тестирования, монтаж, эксплуатацию и техническое обслуживание системы.

По сути, жизненный цикл системы наглядно демонстрирует принцип циклического спиралевидного развития. Жизненный цикл системы повторяется, причём каждое повторение этого цикла приводит к более глубокому пониманию процессов обработки данных. Реально концепция новой системы возникает уже в процессе внедрения и начале эксплуатации разрабатываемой системы. По окончании очередного цикла система обновляется. Длительность цикла обновления системы определяется конкретными потребностями производства, а также техническим прогрессом и развитием идеологии обработки данных.

В настоящее время в России действующим стандартом, который предусматривает стадии и этапы создания системы, является ГОСТ 34.601-90 [6]. Однако в этом стандарте многие процессы отражены недостаточно, а некоторые положения уже значительно устарели.

Основой мировой практики являются международный стандарт ISO/IEC 15288:2008 [7], описывающий жизненный цикл компьютеризированной системы и стандарт ISO/IEC 12207:2008 [8] соответственно описывающий жизненный цикл программного обеспечения. Оба стандарта могут совместно использоваться при закупке и установке компьютеризированной системы с необходимым программным обеспечением.

Ниже представлены основные требования 11-го Приложения GMP ЕС в заявленной последовательности, рекомендации Европейского медицинского агентства (ЕМА) [1, 2] и некоторые комментарии от авторов данной статьи.

Структура обновленного приложения 11 GMP

Принцип

Общие положения

1 – Управление рисками
2 – Персонал
3 – Поставщики компонентов и услуг
Фазы проекта
4 – Валидация
Эксплуатация системы
5 – Данные
6 – Проверка точности
7 – Хранение данны
8 – Вывод данных на печат
9 – Контрольные журнал
10 – Управление изменениями и конфигурацией
11 – Периодическая оценк
12 – Безопасность
13 – Управление происшествиями (инцидентами)
14 – Электронная подпись
15 – Выпуск серии
16 – Бесперебойная работа
17 – Архивирование
Глоссарий (словарь)

Новый текст 11-го приложения GMP декларирует принцип «не навреди», а именно: «Замена ручных операций какой-либо компьютеризированной системой не должно приводить к снижению качества продукции, контроля процесса или достигнутого уровня обеспечения качества. Компьютеризированная система не должна увеличивать совокупный риск для функционирующего процесса». Очевидно, что заявленный принцип является своеобразной «перестраховкой» – ведь, по своей сути, применение компьютеризированной системы способствует значительному улучшению управляемости процесса и уровня обеспечения качества, так как практически устраняется человеческий фактор, а соответственно и риски ошибок персонала. Есть и другая сторона, устраняя одни риски, мы невольно можем существенно повысить статус других. Именно поэтому в новом тексте 11-го Приложения GMP особое внимание уделено управлению рисками.

Общие положения

1 – Управление рисками

Управление рисками должно осуществляться на протяжении всего периода эксплуатации компьютеризированной системы. Все решения об объеме валидации и степень усилий по управлению достоверностью данных должны основываться на обоснованной и документально подтвержденной оценке рисков такой системы.

11-ое приложение GMP предполагает, что управление рисками будет применяться при оценке критичности тех или иных ее компонентов, оценки степени ее влияния на качество и безопасность продукции, на достоверность собираемых данных. Разработка спецификации на систему (URS), формирование рабочих инструкций для персонала, система защиты и мероприятия по обеспечению бесперебойной работы должны учитывать результаты документированной оценки рисков.

Реализация программы управления рисками для компьютеризированной системы подразумевает идентификацию всех возможных ее отказов, ошибок персонала, потери данных и т.п., оценку вероятности их наступления и степени критичности, исходя из возможных последствий для потребителя. И соответственно выполнение комплекса мероприятий, направленных на устранение все значимых рисков.

2 – Персонал

Для каждой системы должен быть назначен «владелец системы» – это один из руководителей предприятия, ответственный за доступность, работоспособность, обслуживание компьютеризированной системы и безопасность имеющихся данных. Одним из основополагающих принципов надлежащей эксплуатации системы является тесное взаимодействие IT-специалистов с ключевым персоналом предприятия, а именно, владельцем самой системы, владельцами соответствующих бизнес-процессов и Уполномоченными Лицами. Важно обеспечить условия, при которых все задействованные лица будут обладать достаточной компетентностью, уровнем доступа и четким распределением обязанностей.

3 – Поставщики компонентов и услуг

Поддержание компьютеризированных систем требует выполнения большого объема работ – подбора, обеспечения, монтажа (инсталляции), конфигурирования, интеграции, валидации и технического обслуживания (например, через удаленный доступ), изменений и обработки данных. Учитывая повышенную сложность компьютеризированной системы, часто приходится привлекать специалистов третьей стороны, т.е. лиц, не находящихся в прямом подчинении владельца лицензии на производство или импорт продукции. Поэтому для гарантий качества компьютеризированной системы крайне важно поддерживать систему управления поставщиками компонентов и связанных с ней услуг.

Ключевыми факторами выбора продукта или поставщика услуг являются компетентность и надежность поставщика. Для проверки выполнения всех требований пользователей необходимо обеспечить оценку документации на все приобретаемые стандартные коммерческие продукты с привлечением авторизованных пользователей. Все подписываемые контракты должны включать четкие формулировки обязательств  третьей стороны. Аналогичный подход должен использоваться и для организации работы IТ-подразделения предприятия.

В свою очередь, при проведении инспекции на соответствие GMP инспектор имеет право запрашивать результаты оценки разработчика и поставщика программного продукта или системы. При этом решение о целесообразности аудита поставщика рекомендуется принимать на основании оценки рисков.

Фазы проекта

4 – Валидация

Любая компьютеризированная система должна быть валидирована. Руководству предприятия необходимо признать, что валидация системы – это не одноразовое событие. Она должна начинаться со стадии определения требований пользователя (уже при составлении URS) и заканчиваться внесением последней записи о том, что система снята с эксплуатации. Существует множество предубеждений, связанных с этим вопросом. Например, «Мы покупаем уже валидированную систему», «Наша система уже пару лет используется, ни разу не было сбоев – это и есть валидация», «Мы протестировали программное обеспечение, значит мы провели валидацию», «Валидация нужна только для новых систем» и т.п. Но это только предубеждения!

Валидация системы должна быть проведена при ее запуске, для уже функционирующих системы должна быть проведена ретроспективная валидация, и периодически необходимо проводить ревалидацию. Периодичность ревалидации необходимо устанавливать исходя из критичности самой системы для качества выпускаемой продукции или сохранности накапливаемых данных.

Документация по валидации должна охватывать все этапы жизненного цикла системы. Дополнительно в нее необходимо включить все записи по управлению изменениями и любым отклонениям, выявленным при валидации.

Необходимо поддерживать актуальный перечень всех значимых систем и набор (опись) их функциональных возможностей в отношении GMP. Все критические системы должны иметь: текущее описание системы (ее архитектуру), уточняющие физические и логические схемы, алгоритмы обработки данных и зоны взаимодействия (интерфейс) с другими системами и процессами, аппаратурное и программное компьютерное обеспечение, а также меры обеспечения безопасности.

Требования пользователей должны прослеживаться по всему жизненному циклу системы. Спецификации пользователя (URS) должны описывать необходимые функции системы, основываться на принципах GMP и результатах документированной оценки рисков. Производители должны быть в состоянии подтвердить свои стандарты, протоколы, критерии соответствия, процедуры и записи, основанные на их оценке риска. Авторизованные пользователи должны предпринять все рациональные меры для получения гарантий того, что система разработана в соответствии с приемлемой системой управления качеством.

Валидация заказных систем или систем, модифицированных под требования заказчика, должна включать официальную оценку и отчетность по качеству и работоспособности каждого из этапов жизненного цикла системы. Нужно представить доказательства соответствующих методов и сценариев испытаний. В частности, должны учитываться ограничения системного (процессного) параметра, защиты памяти и обработки ошибок. Для компьютеризированных инструментов и режимов испытаний необходимо обеспечить документированную оценку их достоверности.

Учитывая последующий рост базы данных, испытания при валидации необходимо проводить «под нагрузкой».

При возможности переноса данных в другой формат или в другую базу данных в объем валидационных испытаний нужно включать проверки, подтверждающие неизменность данных при таком переносе. Соответствующие предостережения должны выполняться при переносе данных в конце жизненного цикла системы.

А на частый вопрос «Зачем разрабатывать спецификацию пользователя (URS) на уже давно используемую систему?» имеется простой ответ – ретроспективная валидация, т.е. подтверждение возможности использования старой системы по ее прямому назначению с учетом принципов GMP, включает gap-анализ (анализ просчетов, т.е. сопоставление текущей и желаемой ситуации) и оценку соответствия системы требованиям ее пользователей. Без документально оформленной URS сделать это невозможно. Вообще-то без URS невозможна любая валидация.

Этап эксплуатации

5 – Данные

Для устранения рисков, связанных с потерей или искажением данных, системы, которые могут осуществлять электронный обмен данными с другими системами, должны быть оснащены встроенными контрольными устройствами правильного и безопасного ввода и обработки данных.

6 – Проверка точности

Все критические данные, которые вводятся вручную, должны проходить дополнительную проверку точности. Такая проверка может выполняться вторым оператором или проверенными электронными средствами. С помощью инструментов управления рисками необходимо установить критичность и возможные последствия неправильно или неточно введенных в систему данных.

Для электронных таблиц (например, таблицы Excel, Visual Basic) с расчетами должна исключаться возможность ошибочного ввода данных несоответствующего типа (например, текст в числовое поле), случайного перезаписывания или удаления формул и т.п. Все используемые электронные таблицы должны пройти верификацию – документальную проверку точности формул, считываемости данных и всех типов применяемых алгоритмов.

7 – Хранение данных

Необходимо обеспечить защиту данных с помощью физических и электронных устройств. Данные, находящиеся на хранении следует проверять на доступность, считываемость и правильность. Данные должны быть доступны на протяжении всего периода хранения, который не может отличаться от периода хранения данных на бумажных носителях.

Должен быть организован архив версий шаблонов электронных таблиц (для возможности идентификации ошибок).

Регулярно должно проводиться резервное копирование всех важных данных. Целостность и правильность резервных данных, а также возможность их восстановления следует проверять при валидации и периодически оценивать.

Необходимо получить гарантии того, что протоколы электронных подписей будут действительны на протяжении всего периода хранения.

8 – Вывод данных на печать

Необходимо обеспечить возможность получения четких печатных копий данных, которые хранятся в электронном виде. Для записей, поддерживающих выпуск серии, следует обеспечить возможность формирования распечаток, отображающих наличие каких-либо изменений с момента внесения первичной записи.

Часто такая функция не предусмотрена поставщиком программного обеспечения, поэтому с первого дня эксплуатации системы необходимо поддерживать альтернативные способы – например, распечатку и заверение первичных записей до выдачи разрешения на реализацию серии, или контрольную распечатку при самоинспекциях или внешних инспекциях и сличение с сопутствующими данными на бумажных носителях и т.п.

9 – Контрольные журналы

По результатам оценки рисков рассматривается возможность оснащения системы функцией регистрации всех значимых для GMP изменений и удалений, а также их причин (т.н. генерируемый системой «контрольный журнал»). Контрольные журналы должны быть доступны, поддерживаться в понятной для всех форме и регулярно проверятся.

10 – Управление изменениями и конфигурацией

Любые изменения в компьютеризированной системе, включая ее конфигурацию, должны вноситься только управляемым способом в соответствии с одобренной процедурой.

11 – Периодическая оценка

Для подтверждения рабочего состояния систем и их соответствия принципам GMP необходимо проводить периодическую оценку. Проверка должна включать оценку текущего перечня функциональных характеристик, записи по отклонениям, происшествиям, проблемы, историю обновлений, отчеты о производительности, надежности и безопасности, а также все валидационные отчеты.

12 – Безопасность

Для обеспечения санкционированного доступа к системе требуется физический и/или логический контроль на соответствующем уровне. К приемлемым способам защиты от несанкционированного доступа относятся использование ключей, идентификационных пластиковых карточек, персональных кодов с паролями, система биометрической идентификации, ограниченный доступ к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. Приемлемый уровень безопасности определяется степенью критичности компьютеризированной системы для качества выпускаемой продукции.

Надлежит регистрировать все операции по получению, изменению и блокировке доступа. Должна существовать система управления данными и документацией, позволяющая идентифицировать пользователя, который вводит, изменяет, подтверждает или удаляет данные, включая регистрацию даты и времени проведения таких манипуляций.

В последние годы для обеспечения информационной безопасности активно применяется международный стандарт ISO/IEC 27001 [9].

13 – Управление происшествиями (инцидентами)

Необходимо регистрировать и анализировать любые происшествия, а не только системные сбои и ошибки данных. Для каждого критического происшествия следует установить основную причину и выполнить достаточные корректирующие и предупреждающие действия, направленные на ее устранение.

14 – Электронная подпись

Электронные протоколы могут подписываться в электронном виде. При этом на предприятии электронные подписи (8 апреля текущего года вступил в силу Федеральный закон Российской Федерации от 6 апреля 2011 г. № 63-ФЗ «Об электронной подписи») должны иметь такой же статус, как и рукописные подписи, быть постоянно связанными со своим протоколом (записью) и отражать время и дату ее использования.

15 – Выпуск серии

Компьютеризированная система может использоваться для регистрации и выдачи разрешений на выпуск серий продукции (в соответствии с 16-м приложением GMP). Допуск к выдаче разрешений в такой системе может быть только у Уполномоченного Лица. При этом система должна четко идентифицировать и регистрировать работника, выдающего разрешение на выпуск конкретной серии. Для этой цели используется электронная подпись.

16 – Бесперебойная работа

Важно обеспечивать бесперебойную работу компьютеризированных систем. Для каждой системы, поддерживающей на предприятии критические процессы, необходимо предусмотреть комплекс альтернативных мер, направленных на постоянное поддержание процессов при ее отказе (например, оперативное использование ручной или альтернативной системы). Для оценки времени, достаточного для принятия таких действий, необходимо основываться на риске и учитывать реалии системы и бизнес-процесса. Необходимо надлежащим образом зарегистрировать и протестировать результативность таких действий.

17 – Архивирование

Все данные, которые архивируются в системе, должны проверяться на доступность, считываемость и правильность. Необходимо обеспечить и проверять возможность поиска и извлечения таких данных на случай значимых изменений в системе (например, замену компонентов компьютера или программ).

Особенности для мелких изделий

К так называемым «мелким изделиям» (small device) относится часто используемое настольное оборудование. Примерами такого оборудования являются спектрофотометры, ВЭЖХ, лабораторные весы и др. Жизненный цикл таких изделий, как правило, полностью находится под надзором разработчика. Часто такие изделия комплектуются микропроцессорами и встроенным программным обеспечением. Доступ пользователя к настройкам их параметров ограничен. Собираемые данные хранятся не постоянно и не могут быть изменены пользователем. Соответственно, связанные с такими изделиями риски незначительны.

Задача предприятия-пользователя – адекватно определить способности разработчика к развитию программного обеспечения под требования пользователей в соответствии с едиными стандартами качества.

Но и в таких ситуациях GMP-инспектор может потребовать:

• документированную оценку надежности разработчика изделия;
• предоставленные им инструкции по эксплуатации изделия и алгоритмы расчетов (при наличии);
• гарантии того, что параметры функционирования прибора не могут быть изменены без соответствующего разрешения;
• сертификат разработчика или эквивалентный документ, подтверждающий тестирование ПО;
• при наличии, калибровочные сертификаты.

Также необходимо учитывать требования ИСО 10012 [10] к средствам измерений, регулировки таких приборов должны быть защищены пломбами. Верификация, проводимая при начале эксплуатации прибора, может рассматриваться как PQ (Performance Qualification).

Другие стандарты

На радость специалистов по информационным технологиям 11-ое Приложение GMP является не единственным нормативным документом для организации управления компьютеризированными системами. Известны стандарты ISO, FDA, TPD, IEEE, GAMP и другие.

Законодателем моды в области компьютерной инженерии, биомедицинских технологий и телекоммуникаций принято считать профессиональное общество IEEE (Institute of Electrical and Electronics Engineers), в состав которого входит свыше 350 000 специалистов из более, чем 150 стран мира. IEEE создает 30% всей публикуемой в мире литературы по электроинженерной и компьютерной тематике.

Руководство по GAMP (Good Automated Manufacturing Practice) [11], изданное ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), направлено на оказание помощи поставщикам компьютеризированных систем в обеспечении им надлежащей функциональности и документального оформления в соответствии с требованиями GMP. Обзор текущей версии GAMP мы планируем представить читателям в последующих выпусках журнала.

Литература

1. Приложение 11 к руководству GMP в редакции от 14 января 2011 года
2. Дополнительные требования ЕМА к Приложению 11 GMP (www.ema.europa.eu)
3. Руководство FDA для промышленности «Валидация процессов: новые принципы и нормы»
4. Руководство FDA для промышленности по РАТ (Process Analytical Technology)
5. Грекул В.И., Денищенко Г.Н., Коровкина Н.Л. Проектирование информационных систем. – М.: Интернет-университет информационных технологий — ИНТУИТ.ру, 2005.
6. ГОСТ 34.601-90 «Информационная технология. Комплекс стандартов на автоматизированные системы. Автоматизированные системы. Стадии создания»
7. ISO/IEC 15288:2008 «Systems and software engineering — System life cycle processes»
8. ISO/IEC 12207:2008. «Systems and software engineering – Software life cycle processes»
9. ISO/IEC 27001 «Системы менеджмента информационной безопасности. Требования»
10. ГОСТ Р ИСО 10012-2008 «Менеджмент организации. Системы менеджмента измерений. Требования к процессам измерений и измерительному оборудованию»
11.   Руководство ISPE по GAMP (Good Automated Manufacturing Practice)

Журнал «Чистые Помещения и технологические среды» No 2, 2011 г.

Современные технологии в фармацевтической промышленности

Итальянская компания с транснациональными интересами MG2 Group — из тех, которые в последние десятилетия реально приучили мир к современным способам упаковки товаров благодаря совершенному упаковочному оборудованию. Из этой сферы в значительной мере вытеснен малопроизводительный человеческий труд, здесь всё больше и больше процент автоматизации и полуавтоматизации. Упаковочные машины подарили потребителям другой, боле положительный взгляд на товары народного потребления.

Особо признаны достижения компании из-под Болоньи во всём, что касается такого специфического фармацевтического продукта как твердые желатиновые капсулы — здесь у MG2 Group авторитет безусловный. Высокопроизводительные машины под именитым брендом можно встретить в цехах и лабораториях многих знаменитых медицинских предприятий мира. И не только медицинских: разработки MG2 S.R.L. часто вполне применимы и в других сегментах экономики, где требуется упаковочное оборудование.

Автоматизированные машины, системы контроля веса, прочие достойные агрегаты — все эти разработки MG2 S.R.L. давно уже стали неотъемлемой частью технологических процессов по выведению товаров на потребительские рынки многих стран и целых регионов.

В компании до 6 процентов оборотных средств традиционно инвестируется в конструкторско-исследовательские разработки нового высокотехнологичного оборудования. Поэтому высокопроизводительные машины с этикеткой MG2 на «борту» так востребованы производителями различной продукции. Иначе и быть не может, ведь R&D департамент компании состоит и 43 конструкторов!

Все до единой упаковочные машины MG2 Group после изготовления вот уже более 30 лет поэлементно подвергаются тщательной проверке. Для чего изготовили уникальное комплексное устройство, призванное определять в трёхмерном измерении и делать при этом аналитические тесты, чтобы убедиться и в качестве, и в точности узлов и деталей.

Качество и точность — это едва ли не самое главное в фармацевтической промышленности, которой верой и правдой служат автоматизированные машины, изготовленные на предприятиях MG2 Group. Тердые желатиновые капсулы, прочие медицинские препараты, задача которых — возвращать пациентам здоровье, не могут, с одной стороны, быть заполненными частично, а, с другой — утрамбованы двойной или даже тройной дозой. Для того чтобы всё было в норме, есть разработанные в MG2 Group системы контроля веса, успешно функционирующие в производственных циклах по изготовлению лекарственных препаратов.

Лабораторное оборудование

Каждая лаборатория представляет собой специально оборудованную комнату, в которой размещается лабораторное оборудование, необходимое для проведения экспериментальных исследований. Исследовательские процессы могут проводиться в различных областях знаний.

Для решения промышленных задач в строительной отрасли чаще всего испытывают материалы на прочность. Сопротивляемость материала разрушениям происходит как вследствие возникновения напряжений, получаемых от нагрузок, так и от атмосферных осадков, от перепада температур и прочих факторов.

Для того чтобы лабораторная диагностика проводилась правильно, следует для опытных образцов создать условия, приближенные к натуральным. Это возможно со специальным современным оборудованием, в состав которого должны входить столы, лабораторные шкафы, лабораторная мебель, приборы, реактивы и инструменты. Ни одна современная лаборатория не обходится без компьютерной и лазерной техники.

Если опытные образцы подвергаются воздействию агрессивных сред, то необходимо специальное оснащение, которое позволит персоналу лаборатории соблюдать максимальные меры безопасности, используя халаты, перчатки, маски, очки и специальную обувь.

Контрольные испытания на сжатие могут проводиться на гидравлическом оборудовании, совместно с компьютерной диагностикой. Испытание образца на изгиб требует сравнительно небольшой разрушающей нагрузки, поэтому его несложно провести в лабораторных условиях на специальных приборах.

Испытывая на твердость древесину, бетон, сталь, природные каменные материалы, можно использовать метод вдавливаемого стального шарика, а затем измерить получившуюся глубину, используя измерительные инструменты, линейки, штангенциркули, микрометры.

В лабораторных условиях истираемость материалов определяется на кругах истирания, покрытых абразивным материалом. Для определения прочности на удар применяется специальный копер. Для того чтобы определить пластичность материала, следует иметь влагомеры, чтобы предварительно зафиксировать влажность, и термометры для определения температуры, а затем при нарастающих действиях нагрузки можно устанавливать параметры пластичности и хрупкости материалов.

Современные приборы показывают динамические усилия нагрузки и скорость разрушения образца, кроме этого, они снабжены точными электронными весами.

Причиной «заморозки» поставляемого сырья стало несоответствие между законодательством Украины и действующей практикой – оказывается, чтобы узаконить субстанцию в Украине, вначале ее нужно ввезти в страну незарегистрированной. В законе о лекарственных средствах, который был утвержден еще в 1996 году, не оказалось пункта, регулирующего доставку в страну продукции для изготовления и выпуска новых лекарств.

Раньше разрешение на ввоз в Украину незарегистрированных лекарственных средств выдавал Государственный фармакологический центр Минздрава (сейчас — Государственный экспертный центр Минздрава Украины — ГЭЦ) по письменному запросу предприятия-разработчика препарата. Но с конца прошлого года ГЭЦ отказалась выдавать такие письма-разрешения в таможенные органы, ссылаясь на то, что это не входит в его компетенцию. В свою очередь в МВД настаивают на том, что в страну может попадать незарегистрированное сырье, из которого впоследствии будут произведены фальсифицированные лекарства.

Фото: Макс Левин

Сейчас в Харьковской области работают 10 крупных предприятий, которые стабильно развиваются. Если в 2008 году в области выпускались 620 видов лекарств, то в 2010 году – уже 710, в числе которых есть и оригинальные, количество которых продолжает расти. Объем реализации в 2010 году возросли примерно на 65% в сравнении с 2009 годом, примерно такие же темпы роста ожидаются и в 2011 году. Кроме того, вырос на 30% и объем экспорта.

В числе лидеров харьковской фармацевтической промышленности традиционно значится фабрика «Здоровье», где разрабатывают собственные препараты и осваивают производство генериков, открывают новые производственные линии. Неплохие результаты показывают также «Здоровье народа», «Красная Звезда», завод «ГЦЛС», фабрика «Биолек», «Стома», «Лекхим Харьков» и «Микрофарм». Сейчас объем произведенных в Харькове лекарств составляет 40% объема производства лекарств в Украине.

Фото: www.zn.ua

Как сообщила депутат Харьковского облсовета, бывший начальник фармацевтического управления Виктория Казакова, сейчас вопрос о задержках субстанций, предназначенных для разработки и лабораторных исследований лекарственных препаратов, рассматривает таможенная служба Украины и Госкомпредпринимательства. Сколько конкретно времени займет решение этой проблемы, судить сложно. На вопрос, задеты ли интересы харьковских предприятий, Казакова сообщила, что задержка касается украинских производителей, а так как объем производства лекарств в Харьковской области составляет 40% от соответствующего показателя всей страны, то, безусловно — да.

Казакова также сообщила, что пока вопрос о пригодности задержанного сырья не решался.

«До 16 декабря 2010 года ввоз в Украину субстанций для доклинических исследований лекарственных препаратов с целью дальнейшей их регистрации осуществлялся на основании приказа Государственного предприятия ГП «Государственный фармакологический центр» МОЗ № 171. С 17 декабря 2010 года его действие было приостановлено приказом № 173/1, а образцы субстанций были возвращены производителям», — сказала она. По словам Казаковой, сейчас новый проект приказа находится на согласовании в Таможенной службе Украины и Госкомпредпринимательства. В то же время, установить, сколько времени сырье действительно лежало на таможне, не далось.

По словам проректора Национального фармацевтического университета Сергея Коваленко, задержка лекарственных препаратов на таможне – действительно серьезная проблема для отечественного производителя. Особенно остро эта проблема стоит для субстанций, которые закупаются для проведения новых фармацевтических разработок.

«Есть субстанции, которые легко портятся и которым необходимо надлежащее хранение: некоторым препаратам необходимо охлаждение, некоторые, напротив, боятся холода. Для каждого из них выдвигаются свои требования к хранению, в связи с чем, необходимо обеспечить надлежащее хранение при ввозе, а таможенный контроль и проверка должны проводиться быстро и надежно, как это происходит в цивилизованных странах», — сказал он.

В тоже время Коваленко отметил, что для оперативного контроля при ввозе субстанций необходимо привлекать не только таможенные лаборатории, но и лаборатории Госслужбы лекарственных препаратов и контроля над наркотиками, и уполномоченные лаборатории, в которых работают высококвалифицированные специалисты, имеющие огромный опыт анализа лекарственных средств.

Фото: www.lekhim.ua

Кроме того, он сообщил, что ввоз фармацевтических субстанций в Украину жизненно важный процесс, так как после развала Советского Союза производство субстанций для производства лекарств в Украине пришло в упадок, а несколько предприятий, которые занимаются их выпуском, например такие, как Харьковский завод химических реактивов, покрывают лишь несколько процентов потребностей производства. «Поэтому нужно создать все условия для бесперебойного обеспечения нашей фармацевтической индустрии сырьем, а не мешать ей работать. От этого зависит здоровье многих людей, а может и нас с вами» – сказал он.

На харьковских предприятиях о задержках на таможне предпочитают не говорить, а о наименованиях субстанций не удалось узнать пока ни из одного источника. Только на харьковском заводе «ГЦЛС» сообщили, что заказывают три субстанции в Украине, и к таможне отношения не имеют.

Первый заместитель генерального директора Государственного экспертного центра МОЗ Украины Виктор Чумак не смог объяснить, почему не исполняется действующее законодательство Украины, и в частности Приказ Минздрава №13 «О порядке ввоза незарегистрированных лекарственных средств с целью проведения доклинических испытаний, клинических исследований и государственной регистрации», а ГЭЦ перестал выдавать письма-разрешения.

«Возможно, такое решение было принято где-то внизу, а почему госслужащие высшего звена не вмешиваются в это дело, я не знаю», — сказал он. Он также напомнил, что в конце февраля Президент Украины Виктор Янукович заявил о необходимости снижения стоимости лекарственных препаратов путем поддержки отечественного производителя. Отметим, что о проблемах с доставкой сырья у заводов стало известно за неделю до этого, однако никаких реальных шагов для помощи фармацевтам предпринято не было.

По данным аналитической системы исследования рынка «Фармстандарт», в 2010 году украинские производители лекарств сделали резкий рывок вперед. Так, доля украинских лекарств в 2010 году в ней выросла до 29%, а производство лекарственных препаратов на 4,5% в сравнении с 2009 годом, и равняется 29,034 тысяч тонн. Также увеличился экспорт препаратов – до 35%.

Кроме того, сейчас 21 из 136 фармзаводов Украины, среди которых крупнейшие производители — ООО «Фармак», ЗАО НВЦ «Борщагівський химико-фармацевтический завод», ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье», имеют сертификаты соответствия международным стандартам надлежащей производственной практики (GMP), что выводит их на новые рынки.

Фото: Макс Левин

На фоне роста украинского производства, и уменьшения доли на рынке иностранных фармкомпаний сложно понять логику властей. Ведь вне зависимости от того, для каких целей предназначены задержанные на таможне субстанции – для производства генериков или разработки оригинальных лекарств, сам факт произошедшего ударит как по «местным» фармацевтам, так и по карманам украинцев, которые неопределенное время не смогут покупать более дешевые отечественные препараты и будут вынуждены перейти на зарубежные.

Единственное объяснение, которое приходит в голову – кто-то в правительстве активно лоббирует интересы монстров мировой фармации, представленных на украинском рынке, таких как Berlin-Chemie/Menarini Group (Германия), Sanofi-Aventis (Франция), Nycomed (Норвегия) и другие.

Источник LB.ua

Александр Александров, Президент группы компаний «ВИАЛЕК» доклад на конференции «Логистика фармацевтического рынка России – PharmLogiс-2010»

Что такое GDP? Принципы надлежащей практики дистрибуции ЛС (GDP) описаны в европейском руководстве 94/C63/03 «Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use». Не вдаваясь в детали можно сказать, что GDP предполагает наличие соответствующей инфраструктуры, ответственного и обученного персонала, документированность всех операций, соблюдение всех операционных процедур, надежные гарантии соответствующего хранения и транспортирования ЛС, а также четкий механизм изъятия препаратов с рынка.

Мы часто обсуждаем вопрос о том, сколько людей погибают от врачебной ошибки, от ненадлежащего производства лекарственных препаратов. И при этом никогда не говорим о том, сколько людей страдают от недобросовестной работы дистрибьюторов, не соблюдающих принципы GDP? Почему в отношениях субъектов фармацевтического рынка преобладают деньги, а не гарантии надежности того или иного дистрибьютора или логистического оператора?  Мы можем много говорить о новых условиях, требованиях, ограничениях и возможностях, стремясь найти «точки опоры в мире» после глобального кризиса. Можем обсуждать быстроменяющуюся реальность, наполненную миражами. Стоимость логистики является значимым, но отнюдь не самым важным фактором. Есть еще гибкость, надежность и гарантии, которые не измеряются деньгами, но стоят очень дорого. В конце концов, хотелось бы, чтобы все согласились с тем, что фундаментом отношений являются ЦЕННОСТИ, СМЫСЛ и ДОВЕРИЕ.

В соответствии GDP заинтересованы разные субъекты фармацевтического рынка.

Для дистрибьютора и логистического оператора фармацевтической продукции GDP является ключевым аспектом отношений с клиентами. Для примера, давайте обсудим обычную ситуацию. В соответствии с принципами GMP (пункт 5.65 Главы 5 GMP-Руководства), «возвращенная продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, за исключением тех случаев, когда есть полная уверенность в том, что ее качество является удовлетворительным. При любых сомнениях в отношении качества, повторный выпуск (возвращение в товарооборот) недопустим». Т.е. другими словами, если вдруг от дистрибьютора или транспортного агента возвращается серия лекарственного препарата, отклоненная например, в Республике Беларусь по несоответствию маркировки пачки, вся серия должна быть уничтожена? «Конечно же, нет!», — скажет Коммерческий директор, «Все может быть!» — задумчиво ответит Директор по качеству. Попробуем разобраться! Что влияет на наличие полной уверенности в отношении качества и отсутствие сомнений, например для переупаковки и повторного выпуска возвращенной продукции? Прежде всего, результаты переконтроля качества серии, визуальный контроль целостности возвращенных групповых и потребительских упаковок, наличие знаний о стабильности препарата в условиях кратковременных отклонений температуры и влажности, и, конечно же, степень соответствия GDP у дистрибьютора. Без гарантий соблюдения GDP не может быть уверенности в соблюдении условий хранения, заявленном количестве и безопасности возвращенной продукции. Другая ситуация! Допустим, производитель выбрал транспортную компанию для доставки лекарственных препаратов в Россию. В ходе транспортировки были нарушены условия хранения, что в последующем (через 3-5 месяцев) привело к значительным отклонениям в качестве препарата. В результате, снова проблемы, финансовые потери, взаимные обвинения и даже возможность смерти пациентов.

К большому сожалению, наш опыт показывает, что проблем с качеством во взаимоотношениях производителя и дистрибьютора просто не существует. Дистрибьюторы уверены, что все проблемы с качеством вызваны только нерадивостью производителя ЛС, производители же в свою очередь убеждены, что все отклонения продукции и возвраты связаны с несоблюдением условий хранения их продукции на складах у дистрибьютора. Все сегодня озадачены GMP. Это несомненно важная веха в жизненном цикле лекарственных препаратов, но не менее важны и принципы GDP (Good Distribution Practice), т.к. препарат больше 80 % своего срока годности находится в управлении у дистрибьютора.

У многих дистрибьюторских компаний есть и еще одна причина уделять внимание развитию GDP – это требования западных партнеров, причем как поставщиков, так и клиентов. Одним из важнейших условий сотрудничества для них является надежность. Сегодня, ни одна западная производственная компания не имеет своих фармацевтических складов на территории России, Украины и других стран СНГ. И вряд ли это планирует, так как ей приходится решать, во что лучше инвестировать – в развитие обслуживающей региональной инфраструктуры или в те направления, где зарабатываются деньги. Не секрет, что предоставляемые дистрибьютором услуги в основном оцениваются по его возможностям обеспечивать продажи, анализировать и собирать статистическую информацию, участвовать в выведении продуктов на рынок, предоставлять логистические услуги при проведении клинических испытаний и т.п. Но и важно понимать, что сегодня на рынке уже есть профицит складских зон, и при выборе оператора западные компании уже ориентируются не только на цены, которые у всех примерно на одном уровне, — а больше на надежность, профессионализм и надлежащую инфраструктуру (включая транспорт).

Задайте мне вопрос: «Что мешает развитию GDP в России?», и я отвечу, наверное, нестандартно: «То же, что и помогает – общее состояние рынка, уровень его развития». Потому, что GDP, по моему глубокому убеждению, — это конкурентоспособность. И рано или поздно GDP расставит все на свои места. Те, кто этого не поймут, будут терять контракты, потому что не смогут обеспечить даже минимально необходимый уровень сервиса.

Дистрибьюторы участвуют не только в операциях между бизнес-структурами, а и в функционировании всей системы здравоохранения. В условиях работы производителей по принципам GMP, возможность для дистрибьюторов успешно конкурировать с другими операторами непосредственно зависит от GDP-соответствия. Точно так же, как производителю опасно работать с не-GDP дистрибьютором, так и дистрибьютору опасно работать с не-GDP партнером. Дистрибьютор и/или логистический оператор, не подтвердивший соответствия GDP, является опасным партнером на фармацевтическом рынке. Партнерства не может быть там, где друг другу не доверяют.

На пути к GDP, отечественные компании сталкиваются с рядом проблем, которые и хотелось бы обсудить в столь уважаемой аудитории.

Основные проблемы

Устойчивый миф о том, что GDP очень дорого обходится компании

Дистрибуцию фармацевтической продукции никак нельзя отнести к малозатратному бизнесу. По данным исследований европейского рынка, проведенного IFR, во Франции один дистрибьютор с полным ассортиментом имеет в своем распоряжении в среднем 27 региональных складов, в Германии – 8, в Великобритании – 5. При этом, дистрибьютор располагает складскими помещениями средней площадью 70 000 м2. Стоимость оборудованного складского комплекса площадью 10 000 м2 составляет примерно 7-10 млн. долларов США.

И у собственника резонно возникает вопрос «А сколько еще мне нужно потратиться на внедрение GDP?». Ответ очевиден, «Немного!». При уже существующей инфраструктуре, соответствующей современным реалиям, дополнительные материальные затраты будут незначительны. GDP это больше система качественного управления, функция высшего менеджмента. Это наведение элементарного порядка, повышение уровня исполнительской дисциплины, компетентности персонала и устранение грубых ошибок. Основные затраты здесь связаны с загрузкой ключевых руководителей.

Для того, чтобы принципы GDP успешно прижились в дистрибьюторской компании, именно собственникам, акционерам нужно менять свои представления.

Основные этапы внедрения GDP можно условно разделить на 7 ключевых шагов:

1) Формирование убежденности собственников и/или высшего руководства
2) Диагностический аудит
3) Базовое обучение
4) Составление плана внедрения GDP
5) Реализация плана внедрения
6) Самооценка
7) Официальное признание соответствия

По срокам, внедрение GDP в среднем занимает от 6-ти до 18 месяцев, в зависимости от вовлеченности руководителей компании. При этом, эффективная система качества, соответствующая принципам GDP, всегда базируется на трех китах: командная работа, менеджмент рисков и интегрированные IT-решения.

Непонимание возможностей GDP со стороны высшего руководства

Крайне важно, чтобы к GDP были готовы, понимали ее необходимость, прежде всего собственники и топ-менеджеры, иначе никакое движение вперед невозможно. Но сегодня, при отсутствии обязательного требования со стороны государства о соответствии GDP, сложно убедить  руководителей в том, что необходимо тратиться на GDP в тот момент когда сокращение затрат для большинства компаний – вопрос выживания. Можно много говорить о GDP, о социальной направленности фармацевтического бизнеса. Однако думается, что ошибкой коллег-профессионалов является частое пересаливание словом «качество». Мой опыт общения показывает, что убеждать руководителей компаний нужно на языке цифр. Давайте просто посмотрим на GDP как на возможность оптимизации логистических затрат.

Основная цель оптимизации – это получение максимального эффекта минимальными затратами. Т.е. задачи оптимизации – минимизировать расходы, потери, риски, связанные с качеством, и соответственно – максимально увеличить количество партнеров и клиентов, компетентность, дисциплинированность и ответственность персонала, простоту и оперативность выполняемых операций.

Именно GDP позволяет достичь и сохранить устойчивый успех в дистрибуции фармацевтической продукции. Внедрение GDP, как правило, является залогом 30-50 % общего эффекта оптимизации. И только после этого можно подключать вторую составляющую – то, что называют логистикой на Западе. Тот, кто это поймет – сможет сохранить и преумножить!

Внедрение GDP. Перспективы и проблемы

Минимальные совокупные затраты как раз достигаются ни при низких операционных затратах, а при минимальных затратах на исправление дефектов

Очень простой принцип, меньше делаем ошибок, тратим меньше времени и денег.

Сопротивление персонала

В таких ситуациях нужно учитывать мощь организационной структуры (профессионализм сотрудников, стиль руководства, уровень зрелости менеджмента), и главное не действовать по принципу «Быстрое движение вперед является следствием хорошего пинка сзади», а корректно и доступно разъяснить персоналу все выгоды для компании, связанные с внедрением GDP.

Очень обидно за коллег-консультантов, когда они вместо доступного объяснения ключевых принципов GDP предлагают ввести строгий количественный учет резинок, используемых для комплектации заказов. Конечно, можно сделать то или это, но главный вопрос: «Зачем? Что это даст и насколько приблизит желаемый результат?» Никогда не устану повторять, что GDP – это здравый смысл, логика и опыт.

Недостаточная компетентность привлекаемых специалистов

Разработать, а тем более внедрить GDP далеко не всегда помогают учебники, поскольку в них не предусмотрена возможность беспорядка – предполагается, что предприятие уже является надлежащей работающей системой. Более того, важно понимать, что европейский опыт не совсем подходит для России. У Европы достаточна маленькая территория, и там применяются несколько иные технологии. Более того, наше российское законодательство более жесткое к условиям хранения ЛС, нежели международное.

Для корректного  внедрения GDP нужны компетентные специалисты, являющиеся носителями знаний. Только профессионалы самого высокого уровня могут разделить свое сознание и мыслить как бы двумя потоками: с одной стороны, оперативно реагировать и решать текущие проблемы, а с другой – проектировать, выстраивать и внедрять эффективную систему качества.

Перекладывание всей ответственности за соблюдение принципов GDP на Уполномоченное Лицо

Никто не оспаривает того, что персонификация ответственности является одним из краеугольных камней GMP/GDP. Однако мнения некоторых чиновников о том, что всю ответственность за соблюдение GDP необходимо возложить на Уполномоченное Лицо является утопией. Конечно, легко скинуть всю ответственность на одного работника, сказав, что он морально устойчивый элемент системы государственного регулирования качества ЛС. Но до тех пор, пока государство не предложит надежной защиты персональных интересов Уполномоченных Лиц говорить о надежности института Уполномоченных Лиц не серьезно.  В отечественной  практике, внесение ФИО Уполномоченного Лица в лицензию и его аттестация не могут быть адекватной защитой от возможных конфликтов с собственником компании.

Уполномоченное Лицо – это источник и катализатор перемен, контролер осуществляемых операций. Но один в поле не воин! Когда разница в уровне знаний  и понимания очень большая, добиться взаимной любви не получается. Соблюдать принципы GDP должны все – от грузчика до собственника дистрибьюторской компании. И если официальная GDP-инспекция не включает в себя аудит высшего руководства, не оценивает уровень приверженности ключевых руководителей принципам GDP, степень лояльности руководителей к действиям Уполномоченного Лица, грош цена такой инспекции.

Формальный подход к регламентации, отсутствие системного подхода

Штамповать «полуживые» и неэффективные системы качества может каждый. Оглянитесь вокруг, найдете множество предложений.

Ни одна GDP-система не может быть скопирована в другом месте, в другое время и при других условиях. Не бывает одинаковых проектов. В GDP нет теорем, которые достаточно сложить вместе, чтобы они работали в любой компании, при разных условиях. В принципах GDP и аксиом очень мало – скорее, это набор практических инструментов. Каждый раз необходимо найти методику, которая максимально удовлетворяет исходным данным, и реализовать ее с поправкой на эти данные. Поэтому, выбирая консультанта важно получить доказательства того, что предлагаемые им решения и методики являются его наработками, а не получены путем копирования чужих документов. Выбирая консультанта, задайте всего один вопрос «Каковы гарантии того, что созданная система будет работать и после того, как Вы (консультант) уйдете с предприятия?» А этого практически невозможно добиться, если решение опирается на бумажные носители, а контроль осуществляется по принципу «посмотрел – не посмотрел». Только системный подход, основанный на понимании причинно-следственных связей, позволяет найти решения, оптимальные с точки зрения конечного результата.

Система будет надежной и долговечной, если она прочно закрепится в голове у каждого работника предприятия. Принципы GDP помогают формировать необходимое корпоративное мышление. GDP – это способ структурировать и дисциплинировать действия всех участников логистических процессов.

И не следует забывать, что все гениальное просто – чем решение проще, тем оно универсальнее и тем меньше усилий потребуется для его реализации. А значит, успешным можно считать только тот проект, по окончанию которого каждый работник скажет: «Это же так просто и понятно!»

Нарушение принципов хранения на таможенно-лицензионных складах, отказ подотчетных государству структур от соблюдения GDP

По недавно опубликованным в прессе данным, около 80 % лекарственных средств на российском фармацевтическом рынке приходится на импорт. Однако таможенные склады России зачастую не имеют обустроенной инфраструктуры и холодовых зон, пригодных для надлежащего хранения ЛС. Заикнуться о системе качества и соблюдении элементарных принципов GDP даже и не приходится.

Сложно убеждать одних, когда другие живут по принципу «Пусть выполняют все они, нам это необязательно!» Не спорю, красиво жить по законам беззакония. Но более важно сохранять свое лицо, помня о том, что каждый из нас в любой момент может стать потребителем лекарственных препаратов. Изучать, понимать и предвидеть ключевые потребности рынка, создавать, развивать и искусно управлять системой качества, соответствующей принципам GDP должны все без исключения операторы фармацевтического рынка. И в этом ключевая ответственность регуляторных органов. Начинать нужно с себя!

Эпилог

Соответствие GDP дает дополнительные конкурентные преимущества. От GDP никому не уйти! И если она не на высоте, дистрибьютор теряет больше! GDP ориентировано на долгосрочные выгоды, которые могут быть получены при постоянном совершенствовании системы качества, оказываемых услуг и поведении работников.

Группа компаний «ВИАЛЕК», являясь современным и надежным партнером для отечественных компаний в стремлении к совершенству, намерена и в дальнейшем знакомить специалистов со спецификой качества фармацевтической логистики, предлагая тем самым весомые инструменты повышения отечественной конкурентоспособности.

«Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль»

Ультразвуковые сканеры

В настоящее время существует множество способов быстро и точно диагностировать болезнь, однако самым распространенным и удобным из них на сегодняшний день является ультразвуковое исследование. Наверняка вы не раз видели в фильмах, как счастливые будущие родители, держась за руки, входят в кабинет врача, чтобы узнать пол ребенка.  Однако УЗИ предназначено не только для беременных женщин, но и для тех, у кого предположительно возникли серьезные проблемы с внутренними органами.

Какие аппараты используются для проведения процедуры ультразвуковой диагностики? Наиболее востребовано на данный момент медицинское оборудование фирм Toshiba, Siemens, GE. Самыми популярными считаются следующие модели сканеров для УЗИ: vivid, logiq, sonoline, mylab, nemio, dp. Они отличаются не столько внешним видом, сколько своими техническими характеристиками. Используемый в разных областях медицины аппарат УЗИ будет отличаться:

– размерами экрана сканера;

– возможностью|невозможностью дополнения аппарата комплектующими;

– частными особенностями (стационарный или переносной, имеет ли  насадки и дополнительное оборудование);

– количеством датчиков, которые могут работать единовременно;

– численностью частей и каналов в датчиках;

– стоимостью новых (сменных) комплектующих;

– возможностью|невозможностью ремонта и восстановления.

Какие преимущества в диагностике дает пользование аппаратов ультразвукового исследования? Это:

– точная и достоверная информация о расположении и размере органов малого таза;

– простота и удобство процедуры, отсутствие подготовки;

– доступность исследования для каждого пациента;

– безопасность для исследуемого, плода, врача, окружающих;

– абсолютное отсутствие боли;

– небольшая продолжительность УЗИ по времени.

С помощью ультразвукового исследования вы сможете выявить опасное заболевание, если таковое имеется,  на ранней стадии развития, а, следовательно, вмешаться в течение болезни, а также уточнить ранее поставленный диагноз или оценить результат уже проведенного курса лечения. УЗИ дает возможность получить предельно точные данные, ну а особенно недоверчивым пациентам остается только купить микроскоп и самим запереться с ним в лаборатории.

Знаете ли вы, на чем основан принцип работы УЗИ? Думаем, нетрудно догадаться: поступающий эхосигнал отражается и возвращается к датчику, за счет чего становится возможным просмотр изображения. К слову сказать, оно доступно на мониторе только в режиме реального времени и отражает только положение дел на данный момент.