Александр В. Александров, президент группы компаний «ВИАЛЕК» аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

В отечественной практике не многие компании начинают свой путь к GMP с создания и развития системы качества. К сожалению, собственники и руководители предприятий начинают задумываться о системе качества только после того, как несколько лет подряд бьются над вопросом почему у них в худшем случае ничего не получается, в лучшем – не так получается.
Наше убеждение в том, что внедрение GMP начинать нужно не с инфраструктуры, не с закупки нового оборудования и инженерных систем, а именно с системы качества. Тогда и оборудование, и поставщики, и документы будут удовлетворять критериям международных аудитов

Двенадцать принципов GMP

Зачем нужна система качества?

Является ли GMP искусственным техническим барьером? Нет! GMP – это прежде всего вопрос безопасности выпускаемых лекарственных препаратов. GMP – это составная часть государственной системы обращения ЛС. Сквозь правила GMP красной нитью проходят вопросы предотвращения загрязнений, соблюдения обязательств, заявленных при регистрации ЛС (соблюдение состава, технологии, стратегии контроля, управление изменениями и т.п.). К тому же, если принципы GMP интерпретировать корректно, без излишнего фанатизма и необъективных инспекторских «хотелок», они способны значительно повысить эффективность производства лекарственных препаратов.

Очень важно, чтобы к GMP были готовы, понимали его необходимость прежде всего собственники и топ-менеджеры, иначе никакое движение вперед невозможно. Те, кто этого не поймут, будут терять контракты, потому что не смогут обеспечить даже минимально необходимый уровень качества продукции.

Уже сегодня, регуляторные органы лидеров рынка FDA, ЕМА, а также PIC/S декларируют возможность уменьшения потребности официального внесения изменений в регистрационное досье, доверяя качество производителю ЛС. В результате производитель сможет самостоятельно вносить изменения, основываясь на знании и понимании продукта и связанных с ним процессов. А последние напрямую связанны со зрелостью и эффективностью системы качества (ICH Q10). Подразумевается, что степень эффективности фармацевтической системы качества у производителя, будут учитываться регуляторным органом при планировании частоты и глубины надзорных GMP-инспекций.

Элементы системы качества

Современная концепция фармацевтической системы качества основана на подходе ICH[1], который заключается в том, что качество зарождается и подтверждается при фармацевтической разработке и оценке эквивалентности, обеспечивается на этапе переноса технологии и при промышленном производстве, оценивается и совершенствуется на протяжении всего жизненного цикла продукта. Данная концепция поддерживается тремя руководствами — ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», ICH Q9 «Управление рисками по качеству» и ICH Q10 «Фармацевтическая система качества».

В Европейском Союзе, руководство ICH Q10 в 2008 году включено в структуру первого раздела GMP «Управление качеством» а руководство ICH Q9 введено в качестве двадцатого приложения GMP.

До 2008 года в Руководстве GMP не было четкой методологии к внедрению системы качества у производителей ЛС. Включение в структуру GMP положений ICH Q10 вводит понятие модель фармацевтической системы качества (см. рис.1), которая может применяться на всех стадиях жизненного цикла лекарственного средства. ICH Q10 вместо «система обеспечения качества» вводит новое понятие «фармацевтическая система качества», которая основана на видении ICH, подходах ISO 9001 и принципах GMP, должна быть четкой и понятной, а также делает акцент на четырех специфических элементах системы (ранее недостаточно описанных в GMP):

1. Анализ со стороны высшего руководства;
2. Система мониторинга процессов и качества продукции;
3. Система управления изменениями;
4. Система корректирующих и предупреждающих действий (САРА-система).

рис.1. и рис.2.

Фармацевтическая система качества нуждается в постоянном совершенствовании процессов и качества продукции, которое реализуется как раз за счет заявленных в модели элементов системы качества.

В соответствии с ICH Q10 фармацевтическую систему качества необходимо документально оформить в виде Руководства по качеству, принять Политику в сфере качества и подтверждать ее достижением запланированных Целей по качеству. Детальный анализ ICH Q10 показывает, что в целом он содержит элементы, заимствованные из ISO 9001. Де факто ICH Q10 является легализацией ISO 9001 для фармацевтической отрасли (см. таблицу).

В ICH Q10 отсутствует только понятие представителя руководства по качеству (5.5.2 ISO 9001). Очевидно, это связано с описанием деятельности ключевых лиц в Главе 2 GMP, и Уполномоченного Лица в Приложении 16 GMP ЕС, а также необходимостью более тщательных консультаций по данному вопросу.

Можно долго спорить о целесообразности внедрения процессного подхода в фармацевтической компании, а если еще вспомнить и о ISO 9001, то очень долго спорить. С одной стороны, можем обратить внимание на мировое сообщество, где существует четкая позиция в отношении того, что корректно внедрить GMP можно только при процессном подходе, с другой – обращаем внимание на «нелюбовь» некоторых уникальных GMP-инспекторов к аббревиатуре ISO 9001. Что дает процессный подход? Возможность четкого распределения обязанностей, исключение зон безответственности, стандартизацию различных действий, минимизацию времени на стандартные работы, понимание персоналом своей роли в компании и достижении ее целей и многое другое. Возьмем, к примеру, процесс фармацевтической разработки – четкая стандартизация этапов, структуры документов и ответственности задействованного персонала различных подразделений, значительно сокращают время самой разработки, время на масштабирование, перенос технологии и валидацию процессов, уменьшить количество вносимых изменений – т.е. компании предоставляется возможность оперативно расширять линейку препаратов, заменять один препарат на другой и т.п.

В свете многочисленных критических стрел в адрес ISO 9001, хотелось бы увидеть, как теперь представители регуляторных органов, инспектора и консультанты, до сих пор отрицающие системы качества, созданные с учетом ISO 9001 станут оправдываться, что ICH Q10 это никак не ISO 9001, а принципиально новый поход к управлению производством в фармацевтической отрасли.

Здесь хотелось бы, обратить внимание на якобы «принципиальное» отличие GMP и ISO 9001, при сравнении которых некоторые специалисты отмечают, что основная идея ISO 9001 заключается в постоянном совершенствовании качества, а задачей GMP является достижение заданного уровня качества, подтверждение его валидацией и поддержание на таком уровне в дальнейшем (т.н. обеспечение воспроизводимости) – т.е. практически, работа по принципу «все лучшее враг хорошего». На самом деле никаких различий нет, и под непрерывным совершенствованием понимается сужение границ фактического разброса значений, выявление источников вариации и их уменьшение, что в результате обеспечивает большую надежность соответствия препарата. Каждая точка, вышедшая из-под контроля – это возможность совершенствования. На такой методологии основана концепция «шести сигм» (Six Sigma), где ставится задача сузить естественную вариацию процесса настолько, чтобы она укладывалась в половину поля допуска. На той же методологии основаны требования к наличию у производителей ЛС спецификации на выпуск, отличной от АНД.

Постоянное совершенствование

Под постоянным совершенствованием системы качества понимается наличие планов инноваций и улучшений. Это означает, что когда выявлена возможность улучшения какого-либо процесса или продукта, и она достаточно обоснована и всесторонне оценена, в наличии есть достаточные ресурсы, тогда необходимо активно внедрять улучшения и инновации. Для улучшения процессов как правило применяется цикл PDCA: Планируй (Plan) – Делай (Do) – Проверяй (Check) – Воздействуй (Act). После того, как цикл PDCA пройден несколько раз, вариабельность процессов снижается и их результаты обязательно улучшаются. В качестве инструментов идентификации возможностей улучшений и их активного внедрения как раз и применяются все вышеперечисленные элементы ICH Q10.

Возьму смелость сказать, что ICH Q10 отражает основную идею новой версии стандарта ISO 9004: «устойчивый рост компании достигается за счет способности учитывать изменения и проводить необходимые инновации, основанные на знаниях».

Ответственность руководства

ICH Q10 дает понять, что неверно рассматривать качество лекарственного препарата без взаимосвязи с системой управления в компании. Если нет ожидаемого качества препарата, то даже эффективный менеджмент не приведет компанию к успеху, и наоборот, если в компании отсутствует команда, способная выстроить эффективную систему управления таким образом, чтобы производить препарат надлежащего качества, тогда это вдвойне критично. Участие высшего руководства, его пример и мотивация как раз и позволяют построить систему качества не за страх, а на совесть. Система качества эффективна только там, где руководство реально возглавляет процесс ее создания и развития. По словам Д.Джурана, «ни одна известная мне компания не сумела бы добиться качества мирового уровня без участия высшего руководства, взявшего на себя ответственность за решение этой задачи».

Анализ со стороны руководства

Проведение анализа со стороны руководства необходимо для оценки пригодности и эффективности системы качества, а также для выявления и принятия решений об изменениях и улучшениях. С позиции ISO 9001, из которого заимствован сам анализ со стороны руководства, для него приемлемы разные подходы с учетом конкретных особенностей и обстоятельств в компании, поэтому необходима определенная гибкость. Иными словами, анализ следует организовать таким образом, чтобы представителям высшего руководства было удобно его проводить, и чтобы все они в полной мере в нем участвовали. Анализ может быть постоянным процессом и частью повседневной деятельности, или же рассматриваться как редкое событие, либо быть чем-то средним.

Определенные функции по анализу следует делегировать на разные уровни управления в компании. Без вовлечения всего управленческого персонала система работать не будет! Другой вопрос, что часто полномочия линейных руководителей подменяются функциями ответственного, отчитывающегося за результат деятельности по заданным критериям. Как правило, такие критерии навязаны и, чаще всего, не подкреплены ресурсами для реализации принимаемых решений.

В ходе анализа со стороны руководства необходимо оценивать:

• результаты самоинспекций, внешних надзорных аудитов, и аудитов клиентов;
• результаты измерения удовлетворенности потребителя, включая жалобы и рекламации;
• результаты мониторинга процессов и качества продукции;
• выполнение запланированных действий, включая САРА;
• соответствие Политике в сфере качества и степень достижения Целей по качеству;
• влияние предполагаемых изменений и т.п.

Частью анализа со стороны руководства считается оценка Периодического Обзора качества лекарственного препарата, заявленного в Главе 1 Руководства GMP ЕС. Сегодня уже, естественной реакцией на утверждение «у нас хорошее качество» является вопрос: «А почему Вы так считаете? Докажите! И само собой, покажите!». Для этой цели как раз и предназначен Обзор качества ЛС.

Результатом анализа со стороны руководства, как правило являются решения в виде приказов, распоряжений и планов по улучшению процессов, продукции, распространению необходимых знаний и выделении / оптимизации ресурсов.

Система мониторинга процессов и качества продукции

Главным требованием к мониторингу процесса и качества продукции является необходимость проведения всех проверок, испытаний и верификации, а также контроль доступности всей необходимой документации. Целью является возможность продемонстрировать выполнение заданных требований.

До сегодняшнего дня, во многих отечественных фармацевтических компаниях преобладает так называемая «инженерная концепция» — контроль соответствия допускам, заявленным в АНД (ФСП). В итоге показатели качества препарата могут сколь угодно варьировать внутри установленных допуском пределов – все, что внутри, считается «достаточно хорошим». Современное же понимание качества предполагает обязательную устойчивость процесса, когда показатели качества препарата получаются близкими, насколько это возможно, к номиналу. В результате, статистически управляемый процесс, будет ориентирован не на границы допуска, а на номинальное значение показателя (центр поля допуска), и всегда находиться в пределах заданных границ, включая те условия, которые создают высокий риск для ошибок производственного процесса.

Очень кратко, методология создания системы мониторинга процессов и качества ЛС заключается в следующем:

1.    Изучение существующих знаний и информации по препарату и технологическому процессу, самооценка достаточности знаний и их понимания;
2.    Выбор стратегии контроля качества;
3.    Подбор методов измерений, по возможности их автоматизация;
4.    Регламентация плана сбора данных, и правил применения статистических инструментов;
5.    Подготовка контрольных листков, сбор и накопление количественных и альтернативных данных по продукту и процессу;
6.    Обработка и интерпретация данных;
7.    Оценка соответствия и анализ обратной связи.

Мониторинг качества продукта подразумевает проведение постоянного контроля на соответствующих этапах процесса производства, контроля, выпуска и хранения для подтверждения соответствия всем установленным требованиям. При этом, чем меньше доверия вызывают результаты прямого контроля продукции, тем более надежным должен быть мониторинг процессов, влияющих на качество такой продукции.

Поддержание системы мониторинга процессов и качества ЛС позволит отказаться от такого понятия как плановая ревалидация процесса и плановая реквалификация оборудования. Такой подход основан на принципе, что если по результатам мониторинга объект контроля демонстрирует стабильность, это является подтверждением его воспроизводимости. Ведь данные, накопленные при мониторинге, куда более достоверны, нежели единичные данные одной-двух (ре)валидационных серий. Также, накопленные данные позволяют обосновать пределы спецификаций контроля качества, улучшить понимание процесса и параметров качества препарата, и в последствии отказаться от некоторых точек контроля и поддержать выпуск серии в реальном времени вместо проведения испытаний приемочного контроля (РАТ).

Система корректирующих и предупреждающих действий (САРА-система)

В компании должна существовать эффективная САРА-система, направленная на устранение причин выявленных и предполагаемых несоответствий. При этом, усилия по поиску необходимых решений и степень документирования должны быть соизмеримы с уровнем риска согласно ICH Q9. Поиск решений должен быть структурированным и направлен на выявление основной причины возникновения несоответствий.

Система управления изменениями

Инновации, постоянное совершенствование, данные мониторинга процессов и качества продукта, а также корректирующие и предупреждающие действия всегда ведут к изменениям. ICH Q10 вводит понятие системы управления изменениями, которая позволит проводить необходимую оценку, одобрение и внедрение изменений. Такая система обеспечит своевременность и эффективность непрерывного совершенствования, и в то же время, даст высокую степень уверенности в отсутствии незапланированных последствий любых изменений.

Общепринятый подход к внедрению изменений, как правило состоит из 7 шагов:

1.   формализация изменения;
2.   оценка группой экспертов / оценка рисков, связанных с изменением ( по ICH Q9);
3.   одобрение / одобрение службой качества;
4.   разработка плана внедрения изменения;
5.   реализация плана внедрения;
6.   верификация / валидация по критериям оценки;
7.   документальное закрытие изменения.

Если перефразировать Джека Траута «Изменения можно сравнить с поворотом авиалайнера. Прежде чем что-либо произойдет, он успеет пролететь три километра. И если повернуть не в ту сторону, возврат на прежний курс отнимет еще больше времени»

ICH Q10 указывает на то, что при рассмотрении любого изменения необходимо оценивать необходимость официального одобрения изменения регуляторным органом. При этом, в ICH Q8 заявлено, что работа в пределах пространства проектных параметров (Design Space) с регуляторной точки зрения не считается изменением. Также, через систему управления изменениями нет необходимости проводить изменения, связанные с плановым пересмотром документов, стандартной заменой элементов конструкций, технических средств и оборудования при текущем обслуживании, если это предусмотрено его технической документацией, замену ключевого персонала при четко установленных требованиях и критериях оценки к должности и т.п.

Если внимательно оценить методологию процесса управления изменениями и процесса управления корректирующими и предупреждающими действиями, можно увидеть абсолютную схожесть в управлении (см. рис.3)

рис.3

Соответственно, если унифицировать подходы к управлению, можно добиться значительной степени понимания у персонала. Система качества будет надежной и долговечной, если она прочно закрепится в голове у каждого работника предприятия. Никогда не следует забывать, что все гениальное просто: чем решение проще, тем оно универсальнее и тем меньше усилий потребуется для его реализации.

Факторы, способствующие улучшению

Факторы, способствующие улучшению облегчают достижение целей, способствуя принятию решений, основанных на научных знаниях и оценке рисков, связанных с качеством. В контексте ICH Q10 к факторам, способствующим улучшению (т.н., мотиваторам (англ. enablers)) относятся:

• управление рисками, связанными с качеством, детально описанное в ICH Q9;
• управление знаниями, понятие новое для фармацевтической отрасли, однако широко применяемое в других сферах управления.

Подразумевается, что управление знаниями, накопленными на всех этапах жизненного цикла продукта, может применяться компанией для демонстрации понимания продукта и процессов, быть средством их непрерывного совершенствования, а также использоваться для обратной связи с фармацевтической разработкой.

Заключение

Начиная внедрение GMP с построения эффективной системы качества, Вы сможете значительно сократить время и ресурсы на ее внедрение. Вам не придется искать компромиссных решений по устранению отклонений и несоответствий, выявленных на более поздних этапах, находясь уже при уме и памяти. Стоит сразу же применить очень простой принцип: «Внедряя систему качества, мы делаем меньше ошибок в дальнейшей работе, соответственно тратим меньше времени и ресурсов!».

Любая работа по совершенствованию процессов и деятельности предприятия, даст Вам подсказку, какое решение будет наилучшим. Начните с составления перечня возможных улучшений, проанализируйте их и выбирайте наилучшие. Нет способа заранее точно узнать, будут ли Ваши решения удачными. Однако, с большой долей вероятности можно утверждать, что они окажутся результативными. Другой вопрос – для того чтобы что-то сэкономить, нужно что-то потратить. Сколько раз мы сталкивались с ситуацией – когда просто расшибаешь лоб, чтобы доказать акционерам не столько необходимость, сколько экономическую целесообразность GMP-затрат. Ваш успех в Ваших руках – было бы желание!

Тимур Кабадаи,Управляющий партнер компании CONVALgroup (Турция)
Н.В. Дынька, вице-президент группы компаний ВИАЛЕК

Введение

Компьютерные изменения GMP

Впервые 11-ое приложение GMP ЕС [1] было принято в 1997 году. На протяжении 14-ти лет его требования воспринимались специалистами по-разному. Одни их «демонизировали», другие и всерьез не воспринимали. Все возрастающий уровень использования компьютеризированных систем и их повышенная сложность, инициативы FDA в отношении новых подходов к валидации процессов [3], концепции РАТ [4] и инициативы ИСО по внедрению систем информационной безопасности потребовали пересмотра Приложения 11 GMP.

В целом, новая версия Приложения 11 является последовательным шагом в обновлении GMP с учетом проактивного применения методологии управления рисками.

Революционным положением новой версии является то, что все используемые компьютерные приложения должны пройти валидацию, а работоспособность IT-инфраструктуры необходимо подтвердить квалификацией (в ГОСТ Р 52249-2009 использован термин «аттестация»). Обратите внимание на эти 10 слов – впервые в регуляторной практике введено прямое требование о необходимости проведения квалификации IT-инфраструктуры, т.е. программно-аппаратных средств, которые обеспечивают функционирование основного компьютерного приложения. От того, насколько качественно и удобно организована IT-инфраструктура, в той или иной степени зависит успешное протекание всех бизнес-процессов предприятия.

IT-инфраструктура включает в себя следующие звенья:

• компьютеры (рабочие станции пользователей);
• сервера (выделенные сервера, выполняющие различные задачи);
• программное обеспечение серверов и рабочих станций;
• оргтехнику (принтеры, копиры, факс аппараты, сканеры);
• сети передачи данных, телефонные сети;
• активное сетевое оборудование и телефонию (маршрутизаторы, коммутаторы, телефонные станции).

Схема IT-инфраструктуры. Компьютеризированная система включает ряд компонентов программно-аппаратных средств, которые вместе выполняют определенные функции

Область применения Приложения 11 GMP

11-е Приложение GMP распространяется на все формы компьютеризированных систем, которые используются на предприятии в сфере регулирования GMP. Это относится и к электронным таблицам (например, Excel, Visual Basic), и к базам данных собственной разработки.

Под «жизненным циклом системы» понимается период времени, который включает все фазы жизни системы, начиная с момента принятия решения о ее создании и заканчивая моментом ее полного изъятия из эксплуатации у пользователя [5]. Фазы жизненного цикла включают проектирование, разработку спецификации, программирование, проведение тестирования, монтаж, эксплуатацию и техническое обслуживание системы.

По сути, жизненный цикл системы наглядно демонстрирует принцип циклического спиралевидного развития. Жизненный цикл системы повторяется, причём каждое повторение этого цикла приводит к более глубокому пониманию процессов обработки данных. Реально концепция новой системы возникает уже в процессе внедрения и начале эксплуатации разрабатываемой системы. По окончании очередного цикла система обновляется. Длительность цикла обновления системы определяется конкретными потребностями производства, а также техническим прогрессом и развитием идеологии обработки данных.

В настоящее время в России действующим стандартом, который предусматривает стадии и этапы создания системы, является ГОСТ 34.601-90 [6]. Однако в этом стандарте многие процессы отражены недостаточно, а некоторые положения уже значительно устарели.

Основой мировой практики являются международный стандарт ISO/IEC 15288:2008 [7], описывающий жизненный цикл компьютеризированной системы и стандарт ISO/IEC 12207:2008 [8] соответственно описывающий жизненный цикл программного обеспечения. Оба стандарта могут совместно использоваться при закупке и установке компьютеризированной системы с необходимым программным обеспечением.

Ниже представлены основные требования 11-го Приложения GMP ЕС в заявленной последовательности, рекомендации Европейского медицинского агентства (ЕМА) [1, 2] и некоторые комментарии от авторов данной статьи.

Структура обновленного приложения 11 GMP

Принцип

Общие положения

1 – Управление рисками
2 – Персонал
3 – Поставщики компонентов и услуг
Фазы проекта
4 – Валидация
Эксплуатация системы
5 – Данные
6 – Проверка точности
7 – Хранение данны
8 – Вывод данных на печат
9 – Контрольные журнал
10 – Управление изменениями и конфигурацией
11 – Периодическая оценк
12 – Безопасность
13 – Управление происшествиями (инцидентами)
14 – Электронная подпись
15 – Выпуск серии
16 – Бесперебойная работа
17 – Архивирование
Глоссарий (словарь)

Новый текст 11-го приложения GMP декларирует принцип «не навреди», а именно: «Замена ручных операций какой-либо компьютеризированной системой не должно приводить к снижению качества продукции, контроля процесса или достигнутого уровня обеспечения качества. Компьютеризированная система не должна увеличивать совокупный риск для функционирующего процесса». Очевидно, что заявленный принцип является своеобразной «перестраховкой» – ведь, по своей сути, применение компьютеризированной системы способствует значительному улучшению управляемости процесса и уровня обеспечения качества, так как практически устраняется человеческий фактор, а соответственно и риски ошибок персонала. Есть и другая сторона, устраняя одни риски, мы невольно можем существенно повысить статус других. Именно поэтому в новом тексте 11-го Приложения GMP особое внимание уделено управлению рисками.

Общие положения

1 – Управление рисками

Управление рисками должно осуществляться на протяжении всего периода эксплуатации компьютеризированной системы. Все решения об объеме валидации и степень усилий по управлению достоверностью данных должны основываться на обоснованной и документально подтвержденной оценке рисков такой системы.

11-ое приложение GMP предполагает, что управление рисками будет применяться при оценке критичности тех или иных ее компонентов, оценки степени ее влияния на качество и безопасность продукции, на достоверность собираемых данных. Разработка спецификации на систему (URS), формирование рабочих инструкций для персонала, система защиты и мероприятия по обеспечению бесперебойной работы должны учитывать результаты документированной оценки рисков.

Реализация программы управления рисками для компьютеризированной системы подразумевает идентификацию всех возможных ее отказов, ошибок персонала, потери данных и т.п., оценку вероятности их наступления и степени критичности, исходя из возможных последствий для потребителя. И соответственно выполнение комплекса мероприятий, направленных на устранение все значимых рисков.

2 – Персонал

Для каждой системы должен быть назначен «владелец системы» – это один из руководителей предприятия, ответственный за доступность, работоспособность, обслуживание компьютеризированной системы и безопасность имеющихся данных. Одним из основополагающих принципов надлежащей эксплуатации системы является тесное взаимодействие IT-специалистов с ключевым персоналом предприятия, а именно, владельцем самой системы, владельцами соответствующих бизнес-процессов и Уполномоченными Лицами. Важно обеспечить условия, при которых все задействованные лица будут обладать достаточной компетентностью, уровнем доступа и четким распределением обязанностей.

3 – Поставщики компонентов и услуг

Поддержание компьютеризированных систем требует выполнения большого объема работ – подбора, обеспечения, монтажа (инсталляции), конфигурирования, интеграции, валидации и технического обслуживания (например, через удаленный доступ), изменений и обработки данных. Учитывая повышенную сложность компьютеризированной системы, часто приходится привлекать специалистов третьей стороны, т.е. лиц, не находящихся в прямом подчинении владельца лицензии на производство или импорт продукции. Поэтому для гарантий качества компьютеризированной системы крайне важно поддерживать систему управления поставщиками компонентов и связанных с ней услуг.

Ключевыми факторами выбора продукта или поставщика услуг являются компетентность и надежность поставщика. Для проверки выполнения всех требований пользователей необходимо обеспечить оценку документации на все приобретаемые стандартные коммерческие продукты с привлечением авторизованных пользователей. Все подписываемые контракты должны включать четкие формулировки обязательств  третьей стороны. Аналогичный подход должен использоваться и для организации работы IТ-подразделения предприятия.

В свою очередь, при проведении инспекции на соответствие GMP инспектор имеет право запрашивать результаты оценки разработчика и поставщика программного продукта или системы. При этом решение о целесообразности аудита поставщика рекомендуется принимать на основании оценки рисков.

Фазы проекта

4 – Валидация

Любая компьютеризированная система должна быть валидирована. Руководству предприятия необходимо признать, что валидация системы – это не одноразовое событие. Она должна начинаться со стадии определения требований пользователя (уже при составлении URS) и заканчиваться внесением последней записи о том, что система снята с эксплуатации. Существует множество предубеждений, связанных с этим вопросом. Например, «Мы покупаем уже валидированную систему», «Наша система уже пару лет используется, ни разу не было сбоев – это и есть валидация», «Мы протестировали программное обеспечение, значит мы провели валидацию», «Валидация нужна только для новых систем» и т.п. Но это только предубеждения!

Валидация системы должна быть проведена при ее запуске, для уже функционирующих системы должна быть проведена ретроспективная валидация, и периодически необходимо проводить ревалидацию. Периодичность ревалидации необходимо устанавливать исходя из критичности самой системы для качества выпускаемой продукции или сохранности накапливаемых данных.

Документация по валидации должна охватывать все этапы жизненного цикла системы. Дополнительно в нее необходимо включить все записи по управлению изменениями и любым отклонениям, выявленным при валидации.

Необходимо поддерживать актуальный перечень всех значимых систем и набор (опись) их функциональных возможностей в отношении GMP. Все критические системы должны иметь: текущее описание системы (ее архитектуру), уточняющие физические и логические схемы, алгоритмы обработки данных и зоны взаимодействия (интерфейс) с другими системами и процессами, аппаратурное и программное компьютерное обеспечение, а также меры обеспечения безопасности.

Требования пользователей должны прослеживаться по всему жизненному циклу системы. Спецификации пользователя (URS) должны описывать необходимые функции системы, основываться на принципах GMP и результатах документированной оценки рисков. Производители должны быть в состоянии подтвердить свои стандарты, протоколы, критерии соответствия, процедуры и записи, основанные на их оценке риска. Авторизованные пользователи должны предпринять все рациональные меры для получения гарантий того, что система разработана в соответствии с приемлемой системой управления качеством.

Валидация заказных систем или систем, модифицированных под требования заказчика, должна включать официальную оценку и отчетность по качеству и работоспособности каждого из этапов жизненного цикла системы. Нужно представить доказательства соответствующих методов и сценариев испытаний. В частности, должны учитываться ограничения системного (процессного) параметра, защиты памяти и обработки ошибок. Для компьютеризированных инструментов и режимов испытаний необходимо обеспечить документированную оценку их достоверности.

Учитывая последующий рост базы данных, испытания при валидации необходимо проводить «под нагрузкой».

При возможности переноса данных в другой формат или в другую базу данных в объем валидационных испытаний нужно включать проверки, подтверждающие неизменность данных при таком переносе. Соответствующие предостережения должны выполняться при переносе данных в конце жизненного цикла системы.

А на частый вопрос «Зачем разрабатывать спецификацию пользователя (URS) на уже давно используемую систему?» имеется простой ответ – ретроспективная валидация, т.е. подтверждение возможности использования старой системы по ее прямому назначению с учетом принципов GMP, включает gap-анализ (анализ просчетов, т.е. сопоставление текущей и желаемой ситуации) и оценку соответствия системы требованиям ее пользователей. Без документально оформленной URS сделать это невозможно. Вообще-то без URS невозможна любая валидация.

Этап эксплуатации

5 – Данные

Для устранения рисков, связанных с потерей или искажением данных, системы, которые могут осуществлять электронный обмен данными с другими системами, должны быть оснащены встроенными контрольными устройствами правильного и безопасного ввода и обработки данных.

6 – Проверка точности

Все критические данные, которые вводятся вручную, должны проходить дополнительную проверку точности. Такая проверка может выполняться вторым оператором или проверенными электронными средствами. С помощью инструментов управления рисками необходимо установить критичность и возможные последствия неправильно или неточно введенных в систему данных.

Для электронных таблиц (например, таблицы Excel, Visual Basic) с расчетами должна исключаться возможность ошибочного ввода данных несоответствующего типа (например, текст в числовое поле), случайного перезаписывания или удаления формул и т.п. Все используемые электронные таблицы должны пройти верификацию – документальную проверку точности формул, считываемости данных и всех типов применяемых алгоритмов.

7 – Хранение данных

Необходимо обеспечить защиту данных с помощью физических и электронных устройств. Данные, находящиеся на хранении следует проверять на доступность, считываемость и правильность. Данные должны быть доступны на протяжении всего периода хранения, который не может отличаться от периода хранения данных на бумажных носителях.

Должен быть организован архив версий шаблонов электронных таблиц (для возможности идентификации ошибок).

Регулярно должно проводиться резервное копирование всех важных данных. Целостность и правильность резервных данных, а также возможность их восстановления следует проверять при валидации и периодически оценивать.

Необходимо получить гарантии того, что протоколы электронных подписей будут действительны на протяжении всего периода хранения.

8 – Вывод данных на печать

Необходимо обеспечить возможность получения четких печатных копий данных, которые хранятся в электронном виде. Для записей, поддерживающих выпуск серии, следует обеспечить возможность формирования распечаток, отображающих наличие каких-либо изменений с момента внесения первичной записи.

Часто такая функция не предусмотрена поставщиком программного обеспечения, поэтому с первого дня эксплуатации системы необходимо поддерживать альтернативные способы – например, распечатку и заверение первичных записей до выдачи разрешения на реализацию серии, или контрольную распечатку при самоинспекциях или внешних инспекциях и сличение с сопутствующими данными на бумажных носителях и т.п.

9 – Контрольные журналы

По результатам оценки рисков рассматривается возможность оснащения системы функцией регистрации всех значимых для GMP изменений и удалений, а также их причин (т.н. генерируемый системой «контрольный журнал»). Контрольные журналы должны быть доступны, поддерживаться в понятной для всех форме и регулярно проверятся.

10 – Управление изменениями и конфигурацией

Любые изменения в компьютеризированной системе, включая ее конфигурацию, должны вноситься только управляемым способом в соответствии с одобренной процедурой.

11 – Периодическая оценка

Для подтверждения рабочего состояния систем и их соответствия принципам GMP необходимо проводить периодическую оценку. Проверка должна включать оценку текущего перечня функциональных характеристик, записи по отклонениям, происшествиям, проблемы, историю обновлений, отчеты о производительности, надежности и безопасности, а также все валидационные отчеты.

12 – Безопасность

Для обеспечения санкционированного доступа к системе требуется физический и/или логический контроль на соответствующем уровне. К приемлемым способам защиты от несанкционированного доступа относятся использование ключей, идентификационных пластиковых карточек, персональных кодов с паролями, система биометрической идентификации, ограниченный доступ к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. Приемлемый уровень безопасности определяется степенью критичности компьютеризированной системы для качества выпускаемой продукции.

Надлежит регистрировать все операции по получению, изменению и блокировке доступа. Должна существовать система управления данными и документацией, позволяющая идентифицировать пользователя, который вводит, изменяет, подтверждает или удаляет данные, включая регистрацию даты и времени проведения таких манипуляций.

В последние годы для обеспечения информационной безопасности активно применяется международный стандарт ISO/IEC 27001 [9].

13 – Управление происшествиями (инцидентами)

Необходимо регистрировать и анализировать любые происшествия, а не только системные сбои и ошибки данных. Для каждого критического происшествия следует установить основную причину и выполнить достаточные корректирующие и предупреждающие действия, направленные на ее устранение.

14 – Электронная подпись

Электронные протоколы могут подписываться в электронном виде. При этом на предприятии электронные подписи (8 апреля текущего года вступил в силу Федеральный закон Российской Федерации от 6 апреля 2011 г. № 63-ФЗ «Об электронной подписи») должны иметь такой же статус, как и рукописные подписи, быть постоянно связанными со своим протоколом (записью) и отражать время и дату ее использования.

15 – Выпуск серии

Компьютеризированная система может использоваться для регистрации и выдачи разрешений на выпуск серий продукции (в соответствии с 16-м приложением GMP). Допуск к выдаче разрешений в такой системе может быть только у Уполномоченного Лица. При этом система должна четко идентифицировать и регистрировать работника, выдающего разрешение на выпуск конкретной серии. Для этой цели используется электронная подпись.

16 – Бесперебойная работа

Важно обеспечивать бесперебойную работу компьютеризированных систем. Для каждой системы, поддерживающей на предприятии критические процессы, необходимо предусмотреть комплекс альтернативных мер, направленных на постоянное поддержание процессов при ее отказе (например, оперативное использование ручной или альтернативной системы). Для оценки времени, достаточного для принятия таких действий, необходимо основываться на риске и учитывать реалии системы и бизнес-процесса. Необходимо надлежащим образом зарегистрировать и протестировать результативность таких действий.

17 – Архивирование

Все данные, которые архивируются в системе, должны проверяться на доступность, считываемость и правильность. Необходимо обеспечить и проверять возможность поиска и извлечения таких данных на случай значимых изменений в системе (например, замену компонентов компьютера или программ).

Особенности для мелких изделий

К так называемым «мелким изделиям» (small device) относится часто используемое настольное оборудование. Примерами такого оборудования являются спектрофотометры, ВЭЖХ, лабораторные весы и др. Жизненный цикл таких изделий, как правило, полностью находится под надзором разработчика. Часто такие изделия комплектуются микропроцессорами и встроенным программным обеспечением. Доступ пользователя к настройкам их параметров ограничен. Собираемые данные хранятся не постоянно и не могут быть изменены пользователем. Соответственно, связанные с такими изделиями риски незначительны.

Задача предприятия-пользователя – адекватно определить способности разработчика к развитию программного обеспечения под требования пользователей в соответствии с едиными стандартами качества.

Но и в таких ситуациях GMP-инспектор может потребовать:

• документированную оценку надежности разработчика изделия;
• предоставленные им инструкции по эксплуатации изделия и алгоритмы расчетов (при наличии);
• гарантии того, что параметры функционирования прибора не могут быть изменены без соответствующего разрешения;
• сертификат разработчика или эквивалентный документ, подтверждающий тестирование ПО;
• при наличии, калибровочные сертификаты.

Также необходимо учитывать требования ИСО 10012 [10] к средствам измерений, регулировки таких приборов должны быть защищены пломбами. Верификация, проводимая при начале эксплуатации прибора, может рассматриваться как PQ (Performance Qualification).

Другие стандарты

На радость специалистов по информационным технологиям 11-ое Приложение GMP является не единственным нормативным документом для организации управления компьютеризированными системами. Известны стандарты ISO, FDA, TPD, IEEE, GAMP и другие.

Законодателем моды в области компьютерной инженерии, биомедицинских технологий и телекоммуникаций принято считать профессиональное общество IEEE (Institute of Electrical and Electronics Engineers), в состав которого входит свыше 350 000 специалистов из более, чем 150 стран мира. IEEE создает 30% всей публикуемой в мире литературы по электроинженерной и компьютерной тематике.

Руководство по GAMP (Good Automated Manufacturing Practice) [11], изданное ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), направлено на оказание помощи поставщикам компьютеризированных систем в обеспечении им надлежащей функциональности и документального оформления в соответствии с требованиями GMP. Обзор текущей версии GAMP мы планируем представить читателям в последующих выпусках журнала.

Литература

1. Приложение 11 к руководству GMP в редакции от 14 января 2011 года
2. Дополнительные требования ЕМА к Приложению 11 GMP (www.ema.europa.eu)
3. Руководство FDA для промышленности «Валидация процессов: новые принципы и нормы»
4. Руководство FDA для промышленности по РАТ (Process Analytical Technology)
5. Грекул В.И., Денищенко Г.Н., Коровкина Н.Л. Проектирование информационных систем. – М.: Интернет-университет информационных технологий — ИНТУИТ.ру, 2005.
6. ГОСТ 34.601-90 «Информационная технология. Комплекс стандартов на автоматизированные системы. Автоматизированные системы. Стадии создания»
7. ISO/IEC 15288:2008 «Systems and software engineering — System life cycle processes»
8. ISO/IEC 12207:2008. «Systems and software engineering – Software life cycle processes»
9. ISO/IEC 27001 «Системы менеджмента информационной безопасности. Требования»
10. ГОСТ Р ИСО 10012-2008 «Менеджмент организации. Системы менеджмента измерений. Требования к процессам измерений и измерительному оборудованию»
11.   Руководство ISPE по GAMP (Good Automated Manufacturing Practice)

Журнал «Чистые Помещения и технологические среды» No 2, 2011 г.

Александр Александров

В ряде интервью, президент ГК ВИАЛЕК Александр Александров высказал мнение, что государству не стоит принимать решения «похоронить» отечественного производителя любой ценой внедряя GMP, и открывая внутренний рынок иностранным компаниям.

Александр, сейчас много говорят о GMP. Мнения звучат разные, от «панацеи от всех бед» до «ненужного технического барьера». А что такое GMP для Вашей команды?

Что такое GMP? GMP – это прежде всего обеспечение соответствия и безопасности ЛС. GMP – это составная часть государственной системы обращения ЛС. Сквозь правила GMP красной нитью проходят вопросы предотвращения загрязнений, соблюдения обязательств, заявленных при регистрации ЛС (соблюдение состава, технологии, стратегии контроля, управление изменениями и т.п.).

Производители не имеют морального права работать без соблюдения GMP. Производство лекарств, как и любой другой продукции, подчиняется законам рынка. Согласно этим законам, любая работающая на рынке компания должна стремиться к получению прибыли. Думаю, все мы согласны с тем, что любая компания будет существовать до тех пор, пока приносит доход своим акционерам. Другой вопрос, какой ценой? Лекарство – товар особый. В большинстве случаев, потребитель узнает о том, что принял некачественный препарат уже слишком поздно – тогда, когда изменить, исправить ситуацию бывает очень сложно или даже уже невозможно. Поэтому, увеличивая ассортимент и объемы производства, расширяя рынки сбыта и соответственно получая прибыль, важно не забывать о своей ключевой ответственности – производить соответствующие, безопасные и эффективные лекарственные средства. При этом очень важно понимать, что GMP – это не точная наука, GMP не дает единого рецепта «что» и «как» необходимо делать. GMP – это свод общих правил, это философия, и каждое фармацевтическое предприятие обязано сформировать свои принципы и подходы к их соблюдению с учетом потенциальных рисков, исходя из выпускаемого ассортимента.

Тем не менее, в интервью журналу «Фармацевтическая Отрасль. Промышленное обозрение» (№ 4 (август, 2010)) Вы высказали сомнение о возможности перехода фармпредприятий на стандарт GMP в установленные сроки к 2014 году. Чем вызвано такое сомнение?

У нас не должно быть иллюзий в отношении того, что GMP сразу же изменит ситуацию, и на российском рынке будут обращаться только качественные препараты. GMP – это всего лишь элемент многогранной системы обеспечения качества ЛС, которая начинается с идеи о создании препарата и заканчивается приёмом пациентом качественных лекарств, которые улучшают качество его жизни. Соблюдение GMP без подтвержденных доклинических испытаний в условиях GLP и клинических испытаний с соблюдением GCP ненамного устраняет риски для пациента. А отсутствие сертификации дистрибьюторов на соответствие GDP ставит под сомнение сохранность качества препарата на этапах его хранения и транспортирования. До тех пор, пока система государственной регистрации ЛС не будет ориентирована на подтверждение при регистрации конкретного препарата соблюдения
принципов всех надлежащих практик, говорить о качестве лекарственного препарата бессмысленно.

Фармацевтические предприятия России имеют мощный промышленный потенциал и профессиональные кадры, а в развитие инвестируют значительные средства. Но, тем не менее, за три года до заявленного официального введения GMP (в 2014 году), его проникновение в отрасли очень незначительное – около 10 % производственных участков, большинство из которых принадлежит иностранным инвесторам.

Чтобы разобраться, предлагаю начать с нормативных требований. Собственно по какому нормативному документу мы планируем сертифицировать производства? На соответствие морально и юридически устаревшему ОСТ 42-510-98, который к тому же противоречит современным принципам GMP? Или на соответствие ГОСТ Р 52249-2009, который содержит множество ошибок перевода, в некоторых случаях искажающих требования GMP? Или же на соответствие методического Руководства, подготовленного Росздравнадзором, не имеющего сегодня нормативного статуса? Тем не менее уверен, что в скором времени появится нормативный документ, который будет корректно отражать современные принципы GMP. Но следующий вопрос – будут ли своевременно разработаны правила сертификации производителей, будут ли даны четкие градации соответствия, будет ли внедрена приемлемая система апелляции результатов инспекций? Допустим будет!

Далее. Кто будет осуществлять инспектирование предприятий на соответствие GMP? Подразделение Минздравсоцразвития или Минпром? Пойдем дальше. Давайте заглянем в будущее, смоделируем ситуацию. Образно переместимся на пару лет. Допустим, к 1 января 2013 года о своей готовности подтвердить соответствие GMP заявили все 100% производителей (около 700 лицензий на производство ЛС). Т.е. условно, в течение года регуляторному органу необходимо провести инспектирование около 600 производственных участков, что составляет 50 участков в месяц или 12-14 производственных площадок в неделю. Т.е. штат инспекторов должен составить 45-60 инспекторов. Вопрос – сможет ли государство за короткий срок (1,5-2 года) подготовить такое количество компетентных инспекторов, и еще вопрос – что будет с предприятиями, подавшими заявки на сертификацию и не успевшими к 2014 году ее пройти по причине загруженности инспектирующего органа?

Допустим все успели, большинство компаний подтвердили свое соответствие GMP. А как быть с компаниями дистрибьюторами ЛС? Будут ли отозваны лицензии у компаний, не подтвердивших свое соответствие GDP? Ведь без соответствия GDP дистрибьюторами, производители ЛС просто не смогут поддерживать выполнение некоторых ключевых принципов GMP. Без GDP лекарственный препарат может легко потерять свои свойства в процессе ненадлежащего хранения. И давайте заметим, что GMP регулирует только 3-5 дней жизни препарата, в то время как GDP поддерживает его соответствие на протяжении всего заявленного срока годности.Пойдем дальше. Давайте оценим другой ход событий. Допустим, к 2014 году свое соответствие смогут подтвердить 50% действующих производств. Что будет с остальными? Допустим, государство безапелляционно отзывает лицензии у «неуспевших» и «незахотевших». И сразу же возникает ряд достаточно сложных вопросов:

• Готова ли система здравоохранения остаться без традиционных и недорогих лекарственных препаратовотечественного производства?
• Какова программа закрытия действующих производств? Будет ли возможность у таких предприятий реализовывать уже выпущенную продукцию (до 2014 года) с не истёкшим сроком годности?
• Будет ли у таких предприятий возможность производить лекарственные препараты для экспорта в страны, где нет требований в отношении соблюдения GMP?
• Готовы ли мы к всплеску безработицы узкоспециализированных специалистов, закрывающихся фармацевтических предприятий? Особенно это касается регионов, где фармацевтические предприятия являются градообразующими.
• Будут ли отозваны лицензии у государственных фармацевтических компаний, GMP-соответствие которых государство не профинансировало (например, производители медицинских газов и станции переливания крови)?
• Будут ли отозваны лицензии у предприятий, планомерно проводящих внедрение принципов GMP, но не имеющих значительных ресурсов для замены устаревшего технологического оборудования?
• Будет ли принято решение о том, что препараты растительного лекарственного сырья, возможно и галеновых препаратов, допускается выпускать при соблюдении принципов НАССР, так как производство по GMP при существующих технологиях для них физически невозможно?
• Имея широко декларируемую политику импортозамещения, готова ли Россия лишиться больше половины своих производителей лекарственных средств? Ведь освободившаяся ниша будет сразу же занята иностранными компаниями.

Даже после таких простых вопросов, появляется некоторое сомнение в реальности сроков перехода на GMP.

Очень не хотел бы, чтобы у Вашего читателя сложилось впечатление некой безысходности. Нет, на самом деле все достаточно просто и легко решаемо. Важно составить детальную программу перехода фармацевтической промышленности на GMP. И заметьте, не только предприятия должны перейти на работу по GMP, но и сами регуляторные органы должны оперативно реформироваться и создать надежную законодательную базу для всех надлежащих практик. Вот и получается, если реально оценить ситуацию, подобная программа перехода займет не менее 6-10 лет. С одной стороны мы должны иметь жесткую государственную политику в вопросах GMP, с другой стороны необходимо реально оценивать ситуацию и понимать последствия принимаемых решений.

Ведь можно, например, начиная с 2014 года предприятию, не подтвердившему GMP-соответствие отказывать в регистрации конкретного ЛС, если на рынке уже есть аналогичный препарат, выпускаемый производителем подтвердившим свое соответствие GMP и т.п.

Возможно, учитывая ситуацию, целесообразно на период 2011-2020 годы, установить критерии по степени соответствия GMP/GDP, например – на 2014 год соблюдение требований не менее чем на 60%, на 2016 – не менее 65-70%, на 2018 – не менее 75%. При этом, при принятии окончательного решения о судьбе предприятия, целесообразно активно использовать документ ICH Q9 (20-е приложение GMP) для анализа потенциальных рисков, связанных с каждым конкретным производителем (исходя из выпускаемого им ассортимента).

Еще очень важно обратить внимание на опасность постоянных переносов плановых дат обязательного подтверждения соответствия GMP. Сначала мы заявляли 2005 год, потом 2010, сейчас 2014 год. Уже сегодня для многих профессионалов очевидно, что и этот срок не окончательный. Но к чему ведет такая ситуация? Пока одни предприятия упорно внедряют GMP, направляя в такую работу значительные средства, – другие, вполне осмысленно, «снимают сливки» не желая инвестировать в производство и систему качества, рассчитывая на «авось пронесет», демпингуя и тем самым отвлекая ресурсы своих конкурентов, мешая им активно интегрироваться в GMP-сообщество. И самое печальное в том, что нет абсолютной уверенности, что именно такие компании «покинут» фармацевтический рынок после 2014 года.

Также уже сегодня целесообразно создать федеральный межведомственный совет (или комиссию), обязательно включить в ее состав специалистов фармацевтических предприятий, профессиональных ассоциаций и даже консалтинговых компаний, и планомерно в течение 1-2 лет создать целостную нормативную базу, основанную на новой редакции федерального закона «Об обращении лекарственных средств». К примеру, мы в комитетах Международной Фармацевтической Ассоциации Уполномоченных Лиц, уже активно занимаемся подготовкой проектов документов, которые надеюсь, смогут помочь в создании современной нормативной базы РФ.

В сложившейся ситуации сложно делать прогнозы. Определенно, сказать можно только то, что status quo уже нарушен. GMP наступает и неизбежно!

Расскажите, пожалуйста, кто в настоящее время уполномочен выдавать фармпроизводствам сертификаты соответствия принципам GMP? На какой срок выдаются такие сертификаты?

Это и простой, и очень сложный вопрос одновременно. Каждое государство устанавливает свои правила лицензирования производителей лекарственных средств. Это относится и к подтверждению соответствия GMP. В России правила сертификации на соответствие GMP может установить непосредственно Минсоцздравразвития в лице Росздравнадзора. Это не сложно и достаточно быстро! Однако такой сертификат, будет признаваться только на территории РФ. Для того чтобы сертификат GMP имел международное признание, национальному органу необходимо вступить в PIC/S.

По срокам выдачи сертификата. Как правило, в мировой практике принято подтверждать свое соответствие GMP не реже 1 раза в 3 года. Другими словами, срок действия сертификата ограничен 3 годами. При этом важно отметить, что в последнее время, с введением 20-го приложения GMP, регуляторные органы (например, FDA) активно начинаю применять методологию управления рисками при принятии решений о периодичности и глубине надзорных инспекций. Например, по решению регуляторного органа для производителя регулярно подтверждающего высокий уровень соответствия GMP частота инспекций может быть значительно реже, нежели для производителей, у которых выявляются существенные и критические отклонения.

Однако для России, где инспекция на соответствие GMP не является обязательной на этапе регистрации конкретного ЛС, такой подход может оказаться неприемлемым. Давайте представим ситуацию. Проводится инспекция на предприятии (на этапе лицензирования) и принимается решение о его соответствии GMP. Через полгода предприятие проводит регистрацию антибиотика пенициллинового ряда и начинает его выпуск на тех же производственных площадях. А значит, говорить о соответствии GMP уже некорректно. Регуляторный орган об этом может узнать только в ходе последующей инспекции (через 2-3 года).

Александр, тогда еще вопрос – а собственно, какой квалификации инспектора могут проводить инспекции на соответствие GMP?

А здесь все очень просто. Уровень компетентности инспектора должен быть на порядок выше уровня компетентности Уполномоченного Лица фармацевтического предприятия. Как мы видим, во вступившей редакции Федерального закона предусмотрена процедура аттестации Уполномоченных Лиц. Очевидно, должна существовать аналогичная процедура и для аттестации инспекторов. Уполномоченное Лицо может работать с одной-двумя лекарственными формами, инспектор обязан досконально разбираться во всех известных на рынке лекарственных формах. Дополнительно, инспектор должен пройти серьезное комплексное обучение по технике и психологии проведения инспекций, вопросам организации фармацевтического производства и классификации отклонений.

И здесь не должно быть иллюзий. Ценность сертификата GMP напрямую зависит от авторитета инспектирующего органа и профессиональной компетентности инспектора. Если из-за некомпетентности инспектора недобросовестный производитель сможет получить GMP сертификат, это может привести к трагическим последствиям для здоровья пациента да и в целом всей системы здравоохранения. И наоборот, если из-за той же некомпетентности инспектора, предприятие в целом соответствующее принципам GMP, не сможет получить сертификата из-за неверной трактовки GMP – государство своими руками откажет в обращении качественных ЛС, ставя тем самым под угрозу свою же национальную безопасность.

Важно, чтобы желание соответствовать не превратилось в получение GMP -сертификата любой ценой в прямом смысле этого слова.

Кто может проводить подготовку национальных инспекторов? Конечно, можно искать спасения среди международных инспекторов. Для некоторых вопросов, это более чем оправдано. Но нужно не забывать и о том, что сегодня на российском рынке работают и высокопрофессиональные специалисты, понимающие специфику отечественного производства и досконально знающие GMP. Возможно, стоит организовать обучающие программы, где специалисты-практики (в том числе и Уполномоченные Лица предприятий, консультанты консалтинговых компаний) могли бы делиться своим опытом с представителями государственных структур. Это не требует значительных ресурсов, и при этом будет иметь прямой эффект.

Ваша компания предоставляет широкий спектр услуг, связанных с внедрением и поддержанием GMP. Насколько в последнее время возрос интерес к теме надлежащей производственной практики у отечественных компаний?

За последние 10 лет интерес к тематике не спадает, но и не увеличивается. Многие компании непрерывно совершенствуют свою систему качества, развивают компетентность персонала. Но есть и много компаний, которые не поддерживают развитие знаний у персонала, да и более половины отечественных предприятий не имеют эффективной системы периодического обучения персонала принципам GMP, ссылаясь на нехватку средств. А заявлять о функционировании системы управления знаниями в российских компаниях пока преждевременно.

Если говорить о том, что на сегодня отличает отечественные компании от западных компаний – это отношение к проведению внутреннего обучения. Инностранные компании достаточно много времени тратят на теоретическую подготовку, стажировку, введение в должность принимаемого работника и развитие его компетентности, минимизируя в последующем риски ошибки персонала. В отечественных компаниях очень многое строится по принципу «главное, чтобы было написано и неважно как там ве делается».

Александр, что Вы можете сказать о сегодняшнем уровне подготовки сотрудников фармпредприятий, и какие основные требования предъявляют правила GMP в отношении персонала? Каким образом сегодня проводится обучение?

Что касается требований GMP в отношении компетентности персонала – они широко известны, и изложены в Разделе 2 Руководства GMP. Основные из них – достаточное количество компетентного персонала для выполнения работ без чрезмерной нагрузки; четкое распределение полномочий и ответственности; проведение эффективного первичного обучения в объеме, необходимом для безошибочного выполнения требуемых по должности работ; проведение периодического обучения с периодичностью, которая позволяет не забыть основные навыки и требования.

В свою очередь, мы на семинарах и тренингах ГК ВИАЛЕК стремимся детально разобрать наиболее проблемные ситуации, связанные с соблюдением GMP и большое внимание уделяем корректности трактовки тех или иных нормативных документов ЕС, FDA, ожиданиям международных инспекторов и т.п. Могу сказать честно, для корректного разъяснения тех или иных требований GMP, часто нам приходится их адаптировать под наш, славянский, менталитет. А разница в менталитете, можно выразить в двух простых словах – для западного специалиста это «законность», для отечественного специалиста – это «справедливость». Как только специалист осознает зачем в GMP включено то или иное требование проблем с его исполнением уже не будет!

Журнал «Новости GMP» №1 — Осень 2010 г.

Александр В. Александров, президент группы компаний «ВИАЛЕК», аудитор Европейской Организации Качества (EOQ)

Продолжение,
начало см. часть 1,  часть 2, часть 3 и часть 4

Вопрос 5:
Существуют ли критерии формирования серии ГЛС при необходимости разделения полупродуктов на отдельных операциях?

При проведении государственной регистрации любого лекарственного препарата, в материалах регистрационного досье необходимо заявлять стандартный размер серии, а при желании его изменить – необходимо вносить официальные изменения и предоставлять убедительные доказательства такой возможности. Пакет технологической документации (производственная рецептура, технологические инструкции и инструкции по упаковке) разрабатываются на каждый заявляемый размер серии. Размер серии используется при выборе методологии валидации очистки и т.п.

Что же такое серия ГЛС? Если следовать определению GMP и европейской Директивы 2001/83/ЕС, «серия (batch or lot) – это совокупность единиц лекарственной формы, полученных из одного количества исходного сырья в ходе последовательности технологических операций и/или циклов стерилизации при условиях, которые гарантируют однородность продукта. При непрерывном производстве, под серией готового продукта подразумеваются все единицы лекарственной формы, изготовленные за установленный промежуток времени и характеризуемые однородностью». Размер серии может определяться либо фиксированным количеством, либо количеством продукта, произведенного за фиксированное время, и одновременно представленного на контроль качества.

Как видно из определения, понятие серии и ее размера тесно связаны с понятием «однородность дозированных единиц». По своей сути, однородность распределения действующих веществ в дозированном лекарственном препарате является ключевым показателем качества лекарственного препарата. Однородность дозы препарата влияет на надежность результатов проводимых клинических испытаний, подтверждение биоэквивалентности, на результаты изучения стабильности, и даже на частоту возникновения побочных реакций (регистрируемых в системе фармаконадзора).

Проблема обеспечения однородности серии лекарственного препарата хорошо известна. Эффективность и безопасность препарата напрямую зависит от обеспечения пациента однородной лекарственной формой. Поэтому, большинство регулирующих органов при согласовании листка-вкладыша на лекарственный препарат запрещают дробление дозированной лекарственной формы препарата, а если это и допускается – лекарственная форма должна это обеспечить (например, на таблетке обязательно должна быть предусмотрена риска), а в спецификацию на выпуск должен быть включен тест «Однородность дозированных единиц» в соответствии с разделом 2.9.40 Европейской Фармакопеи, который предполагает оценку однородности каждой отдельной части лекарственной формы.

При этом, проблема заключается в том, что требования GMP не содержат четких определений и конкретных положений по вопросу формирования серии и определения ее приемлемого размера, отдав это на откуп (ответственность) производителя ГЛС и государственного органа по регистрации ЛС. При этом, GMP не исключает возможности разделения продукта на необходимое количество подсерий на определенных стадиях производства, которые впоследствии объединяются в однородную серию продукта. Эта возможность в свою очередь приводит к различиям в понимании у специалистов фармацевтических предприятий.

В постсоветских странах наиболее распространена практика формирования серии по самой «узкой» единице используемого технологического оборудования, в западных странах – по понятию «обеспечение однородности» продукта.

Политика формирования серии по самой «узкой» единице оборудования, с позиции однородности, очевидно, может считаться идеальной. Проблема в другом, злоупотребление таким подходом может привести к неоправданным затратам на контроль качества, логистические операции, искажению результатов оценки в годовом Обзоре Качества ЛС, неосознанному (а может и осознанному) сокрытию технологических проблем, связанных с обеспечением однородности продукта.

«Золотой» стандарт однородности

Рис. 1. Условная модель получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой

В контексте валидации процесса, качество лекарственного препарата означает «соответствие препарата своему назначению от серии к серии, и непосредственно в каждой единице лекарственной формы. Общеизвестно, что однородность серии «закладывается» на стадии, формирующей дозированную лекарственную форму.

Давайте представим ситуацию на примере наиболее распространенной лекарственной формы (см. рис. 1). Таблеточную массу получают путем смешивания пяти гранулятов, последовательно полученных в установке псевдоожиженного слоя ГФ-10.

Далее осуществляется таблетирование на таблетпрессах ГФ-31 и/или ГФ-32, и соответственно последующее нанесение пленочной оболочки в ГФ-40. Полученные таблетки фасуют на линии ГФ-51 и/или ГФ-52.

Если 5 гранулятов из установки ГФ-10, одновременно смешиваются в смесителе ГФ-20, и далее вся полученная таблеточная масса таблетируется на одном из таблетпрессов ГФ-31 (или ГФ-32), после чего все количество таблеток-ядер одновременно покрывается пленочной оболочкой в установке ГФ-40, то очевидно, что серия ГЛС будет формироваться исключительно в смесителе ГФ-20 на стадии получения таблеточной массы и размер серии напрямую будет зависеть от объема такого смесителя.

На самом деле, проблемы возникают в другом. Где формируется серия ГЛС, если в производстве используется несколько таблеточных прессов (ГФ-31, ГФ-32) и/или покрытие таблеток пленочной оболочкой необходимо осуществлять в ряде последовательных операций на ГФ-40, или покрытые таблетки фасуются на протяжении нескольких смен и/или на различных упаковочных линиях (ГФ-51, ГФ-52)? (См. рис. 1 ). На стадии получения таблеточной массы или на стадии таблетирования, а может на стадии покрытия таблеток оболочкой или все же при фасовке таблеток?

Думаю, не стоит торопиться с ответом. Да и ответ не так однозначен, требует детального рассмотрения и оценки, основанной на методологии управления рисками (ICH Q9).

Использование двух таблеточных прессов

Можно ли считать серией общее количество таблеток, наработанное в ходе одной смены из одной однородной таблеточной массы на двух таблеточных прессах, размещенных в одном производственном помещении?

С одной стороны, имеем однородность таблеточной массы, которая априори обеспечивает однородность таблеток, с другой – параметры таблетирования, степень наладки таблетпресса имеют прямое влияние на однородность дозированной лекарственной формы.

Выводы: Однородность серии ГЛС в форме таблеток напрямую зависит от однородности таблеточной массы и параметров таблетирования. Поэтому, таблетирование однородной таблеточной массы одновременно на двух различных таблеточных прессах, пусть и идентичных, необходимо рассматривать как изготовление двух различных серий ГЛС.

Использование нескольких операций покрытия таблеток

Обсудим ситуацию (см. рис. 2), когда производитель ГЛС получает 300 кг таблеточной массы, из которой может наработать 600 000 таблеток-ядер со средней массой таблетки 500 мг. Далее таблетка передается на пленочное покрытие в соответствующую установку. Однако, в установке возможно покрытие до 100 кг (200 000 таблеток). Задачка проста: каким будет размер серии препарата? Вариантов ответа всего три – 200 000, 600 000 или соответственно 1 200 000 таблеток, покрытых оболочкой? Какой из вариантов выбираем?

С одной стороны, все приведенные выше размышления указывают на то, что размер серии ГЛС по данному примеру – 600 000 таблеток п/о (исходя из однородности дозированной лекарственной формы). Но, с другой стороны, ведь нанесение оболочки осуществляется не в ходе одной операции, а в цикле трех последовательных операций. И потом, а как собственно воспринимать понятие «последовательность технологических операций», заявленное в общем определении серии ЛС? Это одна операция покрытия в совокупности технологических операций получения лекарственной формы, или какое-то количество покрытий, осуществляемых на протяжении одной рабочей смены? Тогда, быть может, размер серии все же должен составлять 200 000 таблеток п/о? Ответ зависит от того, насколько может измениться однородность серии ГЛС при нанесении оболочки на таблетки-ядра одной серии в ходе трех последовательных операций при стандартных условиях?

Очевидно, что переменной является качество самого покрытия (визуальные и функциональные характеристики). Пусть сейчас Вам подумалось, что оттенок цвета оболочки может отличаться по каждой отдельной операции покрытия. Ставим вопрос по-другому: «А может ли изменяться цвет (его оттенок) оболочки таблеток между последовательными операциями на одном и том же исправном квалифицированном оборудовании, в стандартных (валидированных) условиях и отработанном составе покрывающих суспензий»? Конечно может, но только тогда, когда отсутствует стабильный и хорошо подобранный состав пленочного покрытия, некорректны выбранные режимы работы оборудования и существуют проблемы его технического состояния. Поэтому, формирование серии ГЛС именно на стадии нанесения оболочки на таблетки-ядра можно расценить, например, и как (не) умышленное сокрытие существующих технологических проблем.

Рис. 2. Пример формирования серии лекарственного препарата для таблеток, покрытых пленочной оболочкой

В результате, если пленочная оболочка наносится с защитной целью (защита лекарственной формы от внешней среды, либо маскировка вкусовых и/или цветовых характеристик), она не влияет на однородность ГЛС, если же оболочка обеспечивает модифицированное высвобождение лекарственного вещества – тогда сложнее, т.к. доза, получаемая пациентом, может зависеть от вариации характеристик пленочного покрытия в серии таблеток.

Вывод: Формирование серии по 200 000 таблеток, покрытых оболочкой, при любом типе покрытия действительно может рассматриваться как приоритетный вариант, – ведь с позиции однородности серии, это просто замечательно! Вопрос в другом – насколько это необходимо, что это дает пациенту и сколько это будет стоить компании-производителю ГЛС. Поэтому, если таблетка, покрыта защитной оболочкой, вполне логичным ответом будет размер серии равный 600 000 таблеток п/о (см. рис. 2). Если же покрытие обеспечивает пролонгированность высвобождения веществ(а) – вероятнее всего, обоснованным будет размер серии 200 000 таблеток п/о, хотя при достаточных (документально оформленных) экспериментальных данных приемлемым может считаться и размер в 600 000 таблеток п/о.

Тогда возникает еще один вопрос, если уж начали мыслить креативно – Давайте будем смешивать таблетки, покрытые оболочкой независимо от их количества, каким-либо образом непосредственно перед фасовкой (например, в смесителе по принципу «пьяная бочка»), – т.е. Объединим (усредним) в одну серию сразу 6 (шесть) операций покрытия (см. рис. 2), получая серию равную 1 200 000 таблеток, покрытых оболочкой.

Ответ один – категорически нельзя формировать коммерческую серию ГЛС из полупродуктов, полученных в различных условиях. 300 кг таблеток, полученные из однородной таблеточной массы, не могут быть адекватно смешаны с другими 300 кг таблеток, изготовленными из другой таблеточной массы – это физически невозможно (да и не доказуемо)! Смешивайте две таблеточные массы по 300 кг в одном смесителе на 600 кг, таблетируйте на одном таблеточном прессе и формируйте серию из 6 операций нанесения пленочной оболочки (по 100 кг).

Фасовка на нескольких упаковочных линиях

В соответствии с п. 4.2 Приложения 19 GMP: «…Если серию упаковывают с помощью двух или более отдельных операций по упаковке, по меньшей мере, по одному архивному образцу следует отобрать на каждой отдельной операции по упаковке. Любое предлагаемое исключение этого условия должно быть обосновано и согласовано с компетентным
уполномоченным органом».

Вопрос в том, что считать операцией по упаковке? Например, если фасовка серии препарата осуществляется в ходе нескольких рабочих смен, это не является основанием для оформления отдельных серий по каждой смене. Это очевидно! Другой вопрос, а может ли осуществляться упаковка одной серии на нескольких упаковочных линиях (читай, отдельных операциях)?

Операции по фасовке таблеток не могут влиять на однородность серии ГЛС. Вопрос микробиологического загрязнения, герметичности и комплектности первичной упаковки относится к обеспечению качества и соответствия GMP.

Потому, если упаковочные линии установлены в одной производственной зоне, имеют идентичные упаковочные узлы, вполне обоснованным может быть фасовка серии ГЛС (в отношении рассматриваемого примера) на разных упаковочных линиях.

Иначе, давайте поговорим о ручной упаковке. Если серию препарата упаковывают разные упаковщики, или не дай бог разные бригады, – тогда серия ГЛС – это норма выработки упаковщика (бригады) за смену. Наверное, абсурд, хотя право на жизнь имеет!

Общее заключение

Вопрос формирования серии и ее размера является крайне сложным. Обосновывая размер коммерческих серий, важно признавать, что любые решения всегда связаны с пониманием имеющейся информации и знаний о препарате, особенностей технологии заявленной лекарственной формы и природе вариаций (изменчивости). Для формирования политики обоснования размера серии необходимо выявить источники изменчивости (вариации) однородности, иметь подтвержденную информацию о наличии и степени таких вариаций, и соответственно оценить влияние технологических операций на качество (соответствие спецификации, безопасность и эффективность) препарата с применением методологии управления рисками по качеству.

Нельзя забывать и смысл валидации процесса – это сбор и оценка данных, которые предоставляют научные доказательства того, что технологический процесс способен постоянно обеспечивать выпуск качественного препарата. И не является ли валидация основанием для обоснования того или иного размера серии, получаемой в последовательном ряде технологических операций, позволяющем обеспечить (и не нарушить) однородность каждой дозированной единицы в серии.

В данной статье были затронуты только некоторые аспекты формирования серии ГЛС. В дальнейшем, при интересе читателей, мы готовы обсудить возможность использования для одной серии ГЛС различных серий субстанций и упаковочных материалов, вопрос переработки серий ГЛС, возможности и целесообразность добавления некондиции в последующие серии препарата, возможность выпуска т.н. нестандартных серий ГЛС, разделения серий на упаковке и т.п.

Фармацевтическая отрасль», июнь №3 (20) 2010

Федотов Александр Евгеньевич

АСИНКОМ

Наша ассоциация АСИНКОМ уже скоро 20 лет работает в области GMP и как раз занимается разработкой стандартов, обучением, как здесь, так и за рубежом, мы издаем свой журнал, издаем книги. В плане стандартизации на нашей основе действуют два технических комитета, утвержденных Госстандартом — «Обеспечение промышленной чистоты» и «Производство и контроль качества лекарственных средств». Мы также представляем Россию в ИСО по тематике чистых помещений.
Нами разработаны и Госстандартом введены порядка пятидесяти стандартов в области GMP. Главное – это, конечно, «правила GMP», которые являются прямым переводом правил GMP EC, но надо сказать, что одних этих правил GMP мало — это сложный вопрос и нужно несколько десятков стандартов. И в настоящее время сделаны двадцать четыре стандарта – это стерилизация, асептическое производство, индикаторы, методы очистки на месте, фильтрация и т.д . В основном — это прямое введение в России стандартов ИСО и Евросоюза. Еще одно семейство стандартов – это связано с обеспечением чистоты воздуха. Далее, я хотел бы обратить внимание — уже лет двадцать мы говорим о GMP при производстве лекарственных средств, но надо говорить и о GMP при производстве медицинских изделий. Чем отличается клапан или катетер, применяемый при малой инвазивной хирургии и т.д., вводимый в парентеральную систему человека? Производства, которые выпускают такие изделия, тоже должны работать по своим правилам GMP для соответствующей отрасли промышленности. Последние годы на нас идет очень грозный вал – это клеточные технологии, стволовые клетки. То, что приходится видеть внушает ужас – наши банки стволовых клеток! Это не таблетка, это не инфузионный раствор – это вмешательство в клеточную структуру человека. Последствия – это не наш вопрос, а вот производство – наш. И правил производства, и контроля никакого нет. Зачем общество тратит гигантские средства, уже скоро 50 лет существуют правила GMP в мире на производствах стерильных препаратов, если открытая рана при операциях на сердце, при имплантации тазобедренного и коленного сустава в течение часов (6-8 часов на открытом воздухе)? Где никаких адекватных требований нет! Мы обратили на это внимание, провели работу, создали наш российский стандарт на чистоту воздуха в больнице, еще в 2006 году, и совершенно неожиданно для нас он получил престижную премию Джорджа Сайта Британского общества в области фармации и здравоохранения. Это была, конечно, очень большая неожиданность — впервые российский стандарт получил премию, впервые российская организация и российский человек. Это, конечно, очень престижно для нашей науки. В тот период (в 2008 году) в Англии на торжественном событии (вручения премии) мне посчастливилось познакомиться с легендарной фигурой – это Джон Шарп, один из первых инспекторов GMP Великобритании и издатель первых GMP Великобритании знаменитого Orange Guides. Общение с ним, с носителем истории, позволило многое понять более глубоко.

Откуда возникли правила GMP?

До середины двадцатого века, начиная с доисторических времен, лекарственные средства изготавливались единичными образцами в кустарных условиях из растительного, минерального или животного сырья. В 50-е годы, как говорят на Западе, произошла «терапевтическая революция». На рынке появились принципиально новые лекарственные средства, произошел переход от мелкосерийного производства к крупносерийному — лекарственные средства стали изготавливать на основе синтеза. Что это означает? Вероятность ошибки при производстве резко возросла, а последствия ошибок стали более тяжелыми. Выражаясь диалистической терминологией 50-е и начало 60-х годов были точкой, когда обострилось противоречие между новым содержанием производства лекарственных средств и отсталой формой организации производства. Вот это примерно в разных странах мира по-разному накапливалось. В Европе толчком к осознанию проблемы послужило трагическая история с талидамидом, когда появилось на свет более десяти тысяч уродов. Это не связано с GMP никак – это явилось толчком. Талидамид – это казалось бы безобидный препарат, применявшийся как успокоительное средство беременных женщин. Но это привлекло внимание общества. В 63-ем году в Великобритании оппозиция заявила, смотрите какие важные вещи: «Правительство и общество было внезапно разбужено тем фактом, что любой производитель, может выпускать на рынок любой продукт неправильно проверенный и опасный». Тот, кто это сказал, при смене власти, стал министром здравоохранения, был организован экспертный контроль лекарственных средств и субстанций и с 68-года введено лицензирование и инспектирование производства.

Что такое правила GMP?

Прежде всего, ничего в этом нового нет. Это набор элементарных правил как производить лекарственные средства. Человечество знает правила GMP под другими названиями в других отраслях: электростанции, транспорт, производство автомобилей, что угодно. Вот название конференции «Бремя или благо» я бы сказал – это «бремя для блага». Представьте себе требования GMP к автомобилю: чтобы он имел хорошую тормозную систему, хорошее рулевое управление, чтобы педаль не западала – это требования GMP. За этим бременем следит государство, и оно во благо человека. Я спрашивал у Джона Шарпа, носителя истории: «А что вы так назвали – Good Manufacture Practice?» Он мне говорит: «Вы знаете, сделали это специально, образно, потому что то, что было в Европе и в Америке – это было Bad Manufacture Practice – плохое производство». И привел два примера.

Будучи молодым инспектором в восьмидесятые годы, инспектором уже GMP, он посетил предприятие по производству таблетированных препаратов. И обнаружил везде – на оборудовании, на полу, на стенах слой пыли. Серии? -Протоколы серий не выполнялись, на каких то квитанциях писались номера, подписывался прообраз уполномоченного лица, тогда его еще не было, складывалось все в какой то конверт, в общем – полное отсутствие системы. Он, конечно, сказал все это директору предприятия. Директор предприятия страшно расстроился, и сказал: «Мы все устраним к следующему Вашему приезду». Через месяц был следующий приезд. Все полы в цехах были устланы коврами. Коврами! – это звучит смешно, а с точки зрения директора – А где написано, какие требования должны быть к чистоте производства? Как вести документацию? Вот это – суть GMP.

Второй пример. Этот же инспектор посетил предприятие по производству нестерильных форм, жидких. И обнаружил характерную черту – полосу плесени на высоте полметра от пола. Анализ показал, что это небольшое предприятие, цех расположен в пойме реки, где во время паводка, поднимается уровень воды – производство останавливается, потом вода уходит, и они начинают работать. Конечно, это никуда не годится. А где написано, что это никуда не годится? Это записали в GMP. Первые GMP были всего несколько страниц, потом они росли. По-русски это просто Правила производства лекарственных средств.

В 60-е и в 70-е годы начало работы в Европе и США по обязательным правилам GMP. Европа и США начали обязательные взаимные инспекции. Те, кто работал в Европе с содроганием вспоминают тот период времени, потому что это напоминало нашествие варваров – гуннов. А в США предприятия были нисколько не лучше. Европейцы там тоже проводили работу. В результате всего этого, лет за пятнадцать, качество работы и уровень производства резко повысились. Суть правил GMP предельно проста – делать все, как положено, исключить перепутывание, не допускать загрязнение. Использовать только хорошие материалы, применять оборудование и процессы, которые бы выпускали продукцию четко в соответствии с заданными требованиями. Больше в них ничего нет. Основной принцип GMP – не допускать дефекты, а не обнаруживать их в готовой продукции.
Этот принцип стар как мир: он последует с египетских времен. У нас мощная системы GMP, под другим названием, была в оборонных отраслях промышленности, с послевоенных времен: сплошное документирование, всесторонние испытания, приемка заказчиком, которая проверяла не только продукцию, но и технологию производства.

К нам GMP пришли в 90-е годы с опозданием и с национальными особенностями в виде МУ, РД, ОСТами и т.д. Мы многое писали об ОСТе 98 года, много его анализировали – это ОСТ является переводом правил GMP на русский язык и больше ничем, правил GMP Евросоюза. Все разговоры 20 лет ведутся вокруг одного текста. Но! С внесением неоправданных усложнений, которые удорожают производство, не существуют нигде в мире и изъятием целых глав. В результате, если предприятие построить по ОСТу 98 года оно будет дороже, чем европейское и не соответствовать европейским правилам GMP. Путаница в терминологии, переводе, и т.д.

Мы об этом писали вице-премьеру, министрам, нам отвечали, что в ОСТе заложены национальные особенности. Мы писали опять: А какие именно национальные особенности? И чем они обоснованы? Кончилось дело тем, что в 2002 году Минздрав принял решение поддержать нас. Работа по введению обязательного документа GMP была блокирована, а стандарт мы провели, и Минздрав нас поддержал. Правила GMP ЕС в прямом переводе на русский язык без каких либо изменений были приняты в качестве ГОСТа РФ – ГОСТ Р52249 в 2004 году.

Не так страшны GMP, как не правильное их толкование по незнанию или преднамеренно. Порой GMP сводится к созданию множества ненужных документов. Усложняются требования – в результате плохие проекты, а с проектами сейчас вообще беда. Если раньше проекты проходили хоть какую то технологическую экспертизу, то с принятием 87-го постановления в 2008 году показатели назначения вообще не проверяются никем. Можно сделать любой проект, лишь бы балка не упала или что-то не взорвалось по требованию безопасности. Никаких GMP, оправдаться за бюджетные деньги, а в результате что? Надо быть бдительными.
Я хочу акцентировать вопрос, еще раз, что в GMP нет никакого философского камня. Есть не понимания азбучных истин управления и исполнения, безграмотность нормативных документов (увы, об этом надо открыто говорить), подмена дела фразами и горами бумаги, и к сожалению, путаница в терминах.

Большие горы бумаги

Это картинка их английского журнала. На Западе это было осознано в конце 90-х годов. Это не то, что закладывали в GMP его основатели. Это не Good Manufacturing Practice – это большие горы бумаги, это не нужно. Их общество и надзорные органы стали постепенно реагировать. Мы, видимо, к этому пику еще не подошли. Сейчас американская и европейская техническая интеллигенция осознала, что практика внедрения GMP, благодаря усилиям армии валидаторов, консультантов, всех, кто зарабатывает на том, чтобы быть около производства, привели к тому, что процесс оказался важнее результата. Это очень опасное явление. Очень опасный термин и неправильное толкование валидации. А ведь валидация, аттестация ничего не может улучшить (за это деньги большие берут), это лишь фиксирует состояние дел, всего лишь. Только, грамотно надо провести эту аттестацию.

Термины

При подготовке ГОСТа мы провели ревизию основных терминов . Ну, что такое Надлежащая практика производства? Разве на русском языке есть документ — практика? И что это за документ — надлежащая практика? Что может быть надлежащее, если надлежащий утвержденный документ он уже является надлежащим по определению и отражает требования на последней деятельности. Поэтому, как это делается в российской технической нормативной литературе, мы назвали – Правила Производства Лекарственных Средств. Валидация – это никакая не валидация, всего лишь испытание, со всеми верификациями и квалификациями, давно известный термин. Валидационный мастер-план – это всего лишь программа испытаний. А вот этот СОП (SOP), на многих предприятиях внедрения GMP свелось к чему? – Взяли инструкции и назвали СОПами и переписали в эти СОПы стандарт. Горы документов – это ничего общего не имеет с GMP. СОП – термин не допустим – это инструкция или методика. В 2009 году стандарт был переиздан, поскольку правила GMP перетерпели изменения. Работала группа, человек пятьдесят в течение длительного времени, чтобы отшлифовать перевод на русский язык. Введены новые требования в приложения, появился второй раздел правил GMP, посвященный субстанциям, раньше это было 18-е приложение. Появилось приложение 19 по контрольным и архивным образцам. Большинством нашего технического комитета, при одном против, мы решили не вводить в ГОСТ приложение 20, посвященное анализу риска.

Это приложение написано крайне плохо, оно взято один к одному руководства ICH, не конкретное, очень много не понятных аббревиатур – это только запутывает людей. В Европе против этого идет протест. Руководство ГОСТ по анализу риска куда лучше, оно дает канву, его и надо у нас применять. А вообще то, надо вводить своего представителя в России – нам есть, что сказать, нас знают и признают за рубежом, наш уровень нисколько не хуже чем в 50-е и 60-е годы.

В заключение я хочу обратить ваше внимание на опасность. Опасность состоит в широко распространенном термине – гармонизация. Вот сделали гармонизировали европейскую фармакопею. А что такое гармонизация? Гармонизация означает, что что-то взято один к одному, а что-то изменено. Может быть это и возможно, но надо сказать что, где-то в отдельном разделе, и доказать почему. Как у нас происходит гармонизация. Вот сравним европейскую фармакопею и Россию, фармстатью на пирогенность. Показатель: в Европе масса кролика не менее полутора килограмм, а в России – от 2,0 до3,5 кг. Почему? Кто то может это объяснить? Глубина введения термометра в прямую кишку для измерения температуры – в Европе очень правильно, разумно, примерно 5 см, в фармстатье — от 5 до 7,5 см. Вот это наше отличие. Зачем это делать? Дальше — аномальная токсичность. Европа: мышка – она должна весить от 17-ти до 22-х граммов, а в России от 19-ти до 21-го. А кто-нибудь считал, что это ведет к отбраковке мыши? Это удорожает производство, удорожает лабораторию, а мы говорим – нет денег. Да не денег у нас нет, у нас метлы нет, которая взяла бы, вымела все такие нормативные документы и ввела бы европейскую фармакопею и прочие документы один к одному. Введение раствора. Это же продуманно, в Европе же написано в течение 15-30 секунд – это можно проверить, а у нас со скоростью 0,1 мл/с. Это не смех, приходит инспектор, а что – инспектор обязан, ему за это государство платит деньги, проверить это требование. Как он это будет проверять? Период наблюдения за мышкой – в Европе 24 часа, и 48 часов у нас. Зачем? Почему лекарственное средство, ввезенное с Польши проверяется так, а у нас должно быть так. Товарищи, спасибо за внимание.

Новости GMP

Презентация, формат PDF
Доклад в аудио формате:

Мешковский А.П.

Быков А.В.

Максимов С.В.

Мешковский Андрей Петрович
доцент ММА им. И.М. Сеченова, эксперт ВОЗ

Быков Александр Васильевич к.м.н.,
представительство в России французской фармацевтической компании «Лаборатории Сервье»

Максимов Сергей Васильевич д.ю.н., профессор,
начальник управления лицензирования и правового обеспечения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

ОБЪЕКТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО GMP

Точная, непредвзятая и очищенная от вымыслов информация в отношении концепции GMP в целом и по отдельным ее компонентам может быть получена из следующих источников.

• Руководства по GMP международных организаций (ВОЗ, Евросоюз, PIC-PIC/S) и отдельных стран (например, США).
• Стандарты ИСО в отношении чистых помещений, статистического контроля качества и по другим разделам, примыкающим к GMP; материалы Международного общества фармацевтического инжиниринга (ISPE).
• Международно признанные национальные методические материалы по отдельным разделам правил GMP, например в отношении валидации, роли и функций «уполномоченного лица», о функционировании контрольно-аналитических лабораторий, о содержании лабораторных животных для нужд фармацевтического анализа, об инспектировании предприятий отрасли, о порядке обеспечения качества лекарственных субстанций (Drug Master File) и т.п.
• Официальные документы, а также материалы конгрессов, симпозиумов и совещаний международных организаций (ВОЗ, Евросоюз, ICH, FIP, Совет Европы и др.) по отдельным проблемам обеспечения качества лекарств.

Важным каналом получения информации в данной сфере является знакомство с опытом конкретных отечественных и зарубежных производителей в форме публикаций, докладов на конференциях, семинарах и т.п. или в ходе посещений предприятий. Такой опыт может касаться, например, деталей планировки помещений, применяемых конструкционных и отделочных материалов, инженерных, технологических и организационных решений, структуры и функционирования службы обеспечения качества продукции, форм и методов подготовки и переподготовки кадров.

При этом, однако, следует учитывать следующие обстоятельства. Во-первых, предоставляемые фирмами сведения о своем опыте, как правило, носят, как говорили раньше, пропагандистский характер, или, по новой терминологии — определяются соображениями PR. Акцент делается на тех разделах опыта, в которых используются наиболее прогрессивные виды оборудования, материалы, организационные подходы. И напротив, сферы деятельности, осуществляемые рутинными методами, редко становятся достоянием общественности и обычно не входят в программу посещений. В результате после знакомства с опытом фирм, как правило, создается преувеличенное представление о степени их прогрессивности. Во-вторых, знакомясь с опытом фирм, необходимо постоянно помнить, что речь идет об избранных данной фирмой вариантах реализации правил GMP и о том, что почти всегда возможны альтернативы, часто более простые и доступные.

КЛЮЧЕВЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ

Из каких бы источников ни поступили материалы по проблеме GMP, для их использования необходимо освоение специфической для международной нормативной практики терминологии и понятийного аппарата.
Ключевыми понятиями являются следующие.

«Фармацевтические продукты» — дозированные формы заводского изготовления, выпущенные на рынок в характерной упаковке, с характерной маркировкой.
«Качество фармацевтических продуктов» — их пригодность к предназначенному применению и соответствие всем условиям регистрации по прописи, оформлению и маркировке, условиям изготовления (технология, производственная площадка, кадры) и свойствам.

«Система обеспечения качества» — комплекс мер по обеспечению эффективности и безопасности фармацевтических продуктов, а также их соответствия официальным требованиям по показателям качества. Система обеспечения качества включает в себя контроль качества в виде одного из компонентов.

GMP ВЧЕРА, СЕГОДНЯ, ЗАВТРА

Концепция GMP не стоит на месте, но развивается вслед за модернизацией фармацевтического производства и совершенствованием деятельности национальных органов нормативного контроля лекарств. Хотя она с самого начала создавалась на основе комплексного подхода к обеспечению качества, в разные периоды уделялось особое внимание то одному, то другому элементу.

Первые версии правил (60-е годы прошлого века) не выходили за пределы требований фармпорядка. В следующем десятилетии в центре внимания были новые для того времени требования к зданиям и помещениям. В 80-е годы акцент переместился на подготовку кадров и разработку стандартных инструкций (SOP) для каждой технологической и вспомогательной операции. Затем настала эпоха валидации.

С конца 80-ых годов стала укрепляться связь правил GMP с регистрацией препаратов и с другими звеньями общей системы обеспечения качества лекарств. Эта связь схематически отражена на рисунке, заимствованном из журнала, выпускаемого Итальянской фармакопейной комиссией РгоРНАР\МАСОРОЕ!А, 5 (1993), № 1, р. 7.

Рис. 2. Важнейшие элементы системы обеспечения качества лекарств

В настоящее время основное внимание уделяется соответствию всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию раздела «Качество» и регистрационного досье на каждый препарат. В зарубежной практике наблюдается дальнейшее сближение оценки регистрационных досье по разделу «Качество» и инспекционного контроля по правилам GMP.

Приметой времени можно также считать внедрение строгих методических правил и этических требований в работу самих государственных органов нормативного контроля лекарств: прозрачности (гласности), систем качества, мер по предотвращению конфликта интересов у сотрудников, мер по сохранению конфиденциальности документации и т.п.

В краткосрочной перспективе следует ожидать развития требований GMP по таким направлениям, как:

• концепция «Качество через дизайн»: создание базы технологической и контрольной документации на дорегистрационном этапе жизненного цикла препарата — в ходе его фармацевтической разработки;
• внедрение методов управления рисками качества на этапах разработки и производства препаратов;
• внедрение систем качества в фармацевтическое производство и на этой основе международная гармонизация правил GMP;
• широкое внедрение автоматического контроля процессов в фармацевтическом производстве (PAT — Process Analytical Technology); в перспективе — к выпуску серий в автоматическом режиме (real time release), а в дальнейшем — к непрерывным процессам.

В обозримом будущем характер и направленность правил могут сильно измениться. Если российские производители не начнут внедрять правила GMP сейчас, через несколько лет это будет сделать значительно труднее, а для многих предприятий — практически невозможно.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ КОНЦЕПЦИИ ПЕРЕХОДА К РАБОТЕ ПО ПРАВИЛАМ GMP

Для перехода к работе по правилам GMP в России, прежде всего, требуется создание соответствующих условий на общегосударственном уровне. Необходимы, в частности:

• нормативно-правовая и методическая база введения правил GMP и контроля за их соблюдением — сюда входят: официальный текст правил, квалифицированный инспекторат, методические материалы по проведению обследований предприятий отрасли и законодательная основа для установления требований и принятия мер к нарушителям;
• отвечающая современным требованиям система регистрации лекарственных препаратов (по разделу «Качество» регистрационного досье) — в настоящее время ее введению препятствует, помимо прочих факторов, акцент на контроль готовой продукции в сети распределения.

Иначе говоря, сегодня внедрение правил GMP не может быть осуществлено усилиями только производителей, без самой активной поддержки государства. Речь, однако, идет не о прямых государственных инвестициях, которые в данном секторе производства считаются малоэффективными, но о создании правовых, нормативных, регуляторных и экономических условий, в которых предприятия сами могли бы помочь себе.

На отраслевом уровне приоритетными направлениями программы перехода к работе по правилам GMP следует считать организованный пересмотр всей технологической и контрольной документации в сторону использования предприятиями документов, соответствующих регистрационным материалам.
В этой связи представляется крайне желательным анализ различий в нормативно-правовой базе обеспечения качества лекарств в России и в «цивилизованных» странах, например в Евросоюзе. Результаты такого анализа могли бы быть использованы для планомерной реорганизации контрольно-разрешительной системы.

Наряду с этим очевидна необходимость создания постоянно действующей программы подготовки кадров по проблеме GMP. В этой работе целесообразно воспользоваться возможностями международного сотрудничества по линии ВОЗ, Евросоюза, ассоциаций фармацевтической промышленности и на двухсторонней основе. Целесообразно привлечение квалифицированных отечественных специалистов из частного сектора, независимых и общественных организаций.

На уровне отдельных предприятий также необходимо поэтапное внедрение правил GMP.

В частности, необходимо создание на каждом предприятии библиотеки документов и других материалов по правилам GMP, с использованием перечисленных выше каналов получения информации. Лишь в результате ознакомления с полным объемом документации может быть выработана система взглядов или концепция GMP, на основании которой должны приниматься решения о наилучших путях выполнения требований GMP.

Кроме того, сегодня внедрить правила GMP на каком-либо предприятии означает создать на нем свою собственную систему обеспечения качества продукции, уникальную в части комбинации конкретных решений (проектировочных, строительных, инженерных, технологических, кадровых и т.п.), но базирующуюся на общих принципах и правилах, учитывающих мировой опыт.

И наконец, на предприятиях, не приступивших к полномасштабному переходу к работе по правилам GMP, не рекомендуется начинать внедрение международных стандартов ИСО серии 9000 одновременно с переходом к работе по GMP.

Управление здравоохранением 2/2009 №24

Мешковский А.П.

Быков А.В.

Максимов С.В.

Мешковский Андрей Петрович — доцент ММА им. И.М. Сеченова, эксперт ВОЗ
Быков Александр Васильевич к.м.н., — представительство в России французской фармацевтической компании «Лаборатории Сервье»
Максимов Сергей Васильевич д.ю.н., профессор, — начальник управления лицензирования и правового обеспечения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

МИФЫ ВОКРУГ КОНЦЕПЦИИ GMP,
ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ЕЕ ПРИЗНАНИЮ В РОССИИ

Внедрению правил GMP в России препятствует не только нехватка средств. Большой вред приносят многочисленные мифы, сложившиеся вокруг понятия GMP. Вот некоторые из них:

• GMP — это, в основном, здания и оборудование, именно такие, какие мы видели в городах Базель (Швейцария), Франкфурт/М, Леверкузен, Дармштадт (Германия), Каламазу (США) и т.п. (ненужное зачеркнуть);
• GMP — орудие конкуренции, ничего больше;
• GMP — выдумка НАТО (или мировой «закулисы») с целью разрушить нашу фарминдустрию;
• GMP — можно купить, были бы доллары;
• GMP — нам не по карману, а потому и нет смысла обсуждать внедрение;
• можно выпускать качественные лекарства без GMP;
• правила GMP нужны только для производителя (это аналог ИСО 9000, TQM, «6 сигм» и т.п.).

Согласно наиболее распространенному мифу, GMP — это, в основном, здания суперсовременной конструкции и такая же «крутая» инженерная начинка. Многие склонны ставить знак равенства между предприятием, спроектированным, построенным и оснащенным в соответствии с требованиями GMP, и предприятием, работающим по правилам GMP. В стратегических документах Министерства промышленности и торговли РФ в отношении развития фармпроизводства в 2008 г. приводились следующие формулировки целей: «перевод 192 тыс. квадратных метров на стандарты GMP» (в дальнейшем эти формулировки были скорректированы).

В результате реализации подобных целей могут получиться, в лучшем случае, «GMP площадки». Иногда вспоминают еще и про «GMP процессы». Между тем совершенно очевидно, что пациентам не нужно ни то, ни другое. Им нужны эффективные препараты, произведенные в условиях GMP. Отсюда следует, что «на стандарты GMP» нужно переводить не производственные площади, но прежде всего идеологию работников отрасли. Здесь уместно еще раз сослаться на доклад Тасис: «GMP- это не просто процесс или требование к наличию соответствующего оборудования, а философия, которая требует постоянного обучения и переподготовки кадров».

Вместе с тем высказанное выше соображение о неправомерности сведения требований GMP только к производственным помещениям не следует понимать в том смысле, что помещения не играют роли. С учетом этого, если попытаться выразить концепцию GMP в двух словах, такими словами будут «помещения» и «процедуры».

ОДИН ИЗ МИФОВ: GMP НАМ НЕ НУЖНО, ПОСКОЛЬКУ НАШЕГО ЭКСПОРТА НИГДЕ НЕ ЖДУТ

Во-первых, GMP необходимо внедрять не только ради экспорта, но в первую очередь для защиты интересов отечественного потребителя (это — вторая фармакопея).

Во-вторых, сама постановка проблемы некорректна: любого экспорта, как правило, не ждут, за него приходится бороться. За экспорт лекарственных средств борются все страны, имеющие сколько-нибудь заметную фармпромышленность.

Участие отечественного фармсектора в мировой экономике носит уродливо однобокий характер: массивный импорт (ГЛС, субстанций, упаковочных материалов, оборудования) сочетается с едва заметным экспортом (порядка 0,04% общемирового объема продаж фармацевтической продукции). Остался лишь экспорт в те страны, где «нас ждут» с привычными препаратами (Украина, Прибалтика, Средняя Азия), однако и эти рынки непрерывно сокращаются.

GMP И ФАЛЬСИФИЦИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Еще один миф: можно выпускать качественные лекарства без GMP. Появление на мировом рынке фальсифицированных лекарств позволило по-новому взглянуть на проблему GMP. Как известно, одной из разновидностей лекарственных подделок являются так называемые «качественные фальсификаты» — препараты, удовлетворяющие фармакопейным требованиям. Они относятся к подделкам потому, что изготовлены нелицензированными, подпольными предприятиями, в то время как на этикетках противоправно указаны законные, как правило, широко известные производители. Большинство экспертов за рубежом считают этот вид продукции столь же опасным, как и другие типы фальшивых лекарств, поскольку в их случае соответствие фармакопейным требованиям носит неустойчивый характер, иначе говоря, не гарантировано.

Лицензированные производители, не соблюдающие правил GMP, в равной степени отечественные и зарубежные, сродни изготовителям «качественных подделок». Несмотря на то что к ряду образцов или серий их продукции особых претензий нет, в любой момент можно ожидать осложнений с качеством, в том числе серьезных. Поскольку процессы не валидированы, существует риск неоднородности как внутри серий, так и между ними. В условиях неоднородности серий выборочный фармакопейный контроль ни на предприятии, ни в сети распределения не может обеспечить надлежащий уровень качества.

Журнал «Управление здравоохранением» 2/2009 №24

Мешковский А.П.

Быков А.В.

Максимов С.В.

Мешковский Андрей Петрович — доцент ММА им. И.М. Сеченова, эксперт ВОЗ
Быков Александр Васильевич к.м.н., — представительство в России французской фармацевтической компании «Лаборатории Сервье»
Максимов Сергей Васильевич д.ю.н., профессор, — начальник управления лицензирования и правового обеспечения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

Смотри в прошлое с благодарностью. Интенсивно живи в настоящем. С уверенностью входи в будущее.
Из философии монахов бенедиктинского аббатства в Эйнзидельне, Швейцария

При рассмотрении проблем внедрения правил GMP в России принципы монахов-бенедиктинцев можно привести лишь по контрасту.К сожалению, у многих работников отрасли сложилось негативное отношение к концепции GMP. Внедрение правил надлежащей производственной практики в отрасли интенсивным не назовешь: оно идет «ни шатко, ни валко». Будущее GMP, перспективы развития данной концепции в отрасли практически не обсуждаются.

Представляется, что пока мы не проясним непонимание в этой области и не преодолеем негативное отношение к концепции GMP, надеяться на внедрение соответствующих правил не приходится. В этой связи хотелось бы отметить, что внедрение правил GMP в России определяется не конъюнктурными соображениями, но отражает объективную тенденцию развития отрасли, необходимость ее модернизации и интеграции в мировую экономику. Правила GMP — важный элемент системы обеспечения качества лекарственных средства (ЛС); по существу это — вторая фармакопея. Исходя из этого, внедрение правил отвечает интересам потребителей ЛС. Вместе с тем без их внедрения невозможно нормальное развитие самого фармпроизводства

Правила GMP основаны на следующих принципах:

• системный подход;
• профилактическая направленность;
• гибкость в способах выполнения требований;
• обязанность производителя представить доказательства адекватности избранного им метода выполнения требований (валидация);
• GMP — минимальные требования.

Крайне важно видеть различие между правилами GMP и системой качества конкретного предприятия. Системы качества предприятий, в равной мере отвечающие правилам GMP, могут существенно отличаться от руководства по GMP и друг от друга за счет:

• использования альтернативных методов реализации правил;
• применения дополнительных мер профилактики ошибок и отклонений (поскольку GMP — минимальные требования);
• использование подходов, заимствованных из международных стандартов ИСО и других документов.

РИС. 1. Ключевые элементы системы менеджмента качества в фармпромышленности

Первоначально правила GMP являлись возвратом (на новой основе) к фармпорядку: к работе lege artis (согласно законам искусства). В настоящее время это важная часть системы обеспечения фармацевтического качества, т.е. специфической отраслевой системы обеспечения качества именно фармпродукции.

ПРЕИМУЩЕСТВА СОБЛЮДЕНИЯ ПРАВИЛ GMP ДЛЯ ПРОИЗВОДИТЕЛЯ

Как отмечено выше, внедрение правил отвечает прежде всего интересам потребителей лекарственных средств. Сказанное, однако, не означает, что они не создают преимуществ для производителя. Из них отметим следующие:

• возрастает привлекательность предприятия для инвесторов, технических и экономических партнеров;
• снижается риск санкций за выпуск некачественной продукции (при условии эффективного осуществления контрольно-надзорных функций в отрасли);
• существенно сокращаются затраты по отзывам и переработке (или уничтожению) дефектной продукции;
• повышается престиж предприятия в своей стране и за рубежом, что содействует укреплению позиции на рынке;
• резко возрастает экспортный потенциал.

ШИРОКОЕ МЕЖДУНАРОДНОЕ ПРИЗНАНИЕ ПРАВИЛ GMP

По данным ВОЗ, в настоящее время свыше 140 стран (из 193 государств-членов этой Организации) участвуют в Системе (Схеме) ВОЗ удостоверения качества медикаментов в международной торговле, основанной на соблюдении правил GMP. При этом следует отметить, что часть стран-участниц Системы не имеет фармацевтического производства и, следовательно, их участие выражается лишь в признании сертификатов стран-производителей и экспортеров лекарств.

Повсеместное распространение получило словосочетание «Надлежащая практика…» легшее в основу названия правил. Вслед за GMP появились правила клинической, лабораторной, фармацевтической, закупочной практики, правила оптового распределения, импорта медикаментов и др. Сейчас уже говорят о практике регуляторной деятельности, сертификации и т.п.

ОТСТАВАНИЕ С ВНЕДРЕНИЕМ ПРАВИЛ GMP В РОССИИ

Большинство российских предприятий отстает с внедрением правил GMP на несколько десятилетий от уровня индустриальных стран. В качестве причины запаздывания официально признается только одна — недостаток финансовых средств. Между тем, как представляется, немалую роль играет и психологическая неготовность ведущих специалистов отрасли к переменам.

В подтверждение можно процитировать итоговый доклад проекта Тасис , посвященный развитию фармацевтического сектора в России (1997 г.): «Сильное сопротивление переменам. Как признает руководство Российской Федерации и представители промышленности, многие существующие проблемы, с которыми сталкивается Российский фармацевтический сектор, являются прямым результатом некоторых устоявшихся в Советском Союзе стереотипов и методов работы».

За истекшее с того периода время ситуация изменилась к лучшему, но не очень значительно. Для отечественной фармпромышленности по-прежнему характерна ситуация, о которой говорил Генри Форд, правда, по другому поводу: «Большинство людей тратит больше времени и энергии на то, чтобы обойти проблемы, чем на их решение».

У нас в стране не проводилось сколько-нибудь серьезной работы по разъяснению принципов GMP и переориентации работников отрасли в сторону внедрения передовых методов работы. Не сформирована единая система переподготовки кадров; существующие учебные программы не скоординированы между собой, отсутствует эффективный контроль за уровнем квалификации профессорско-преподавательского состава.

Журнал «Управление здравоохранением» 2/2009 №24