А.Е.Федотов, доктор техн. наук. генеральный директор ООО Инвар-проект, президент АСИНКОМ

Любое производство начинается с проекта, т.е. комплекта документации, содержащей технологические, планировочные и строительные решения, спецификации на оборудование, решения по отоплению, вентиляции и кондиционированию, электроснабжению, водоснабжению и канализации, охране окружающей среды, пожарной безопасности и т.д.

Каков проект, таким будет объект, во всяком случае, не лучше. Если проект не соответствует требованиям, например, GMP, то и построенный объект им соответствовать не будет. Это прописная истина, которая, наконец, вошла и в нормативные документы в сфере производства лекарственных средств, например, стандарт ASTM Е2500 и Руководство FDA «Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and practices” (США). Анализ этих документов дан в статье А. Е. Федотова «Валидация: ее истоки и результаты» в журнале «Технология чистоты» №1/2011.

Как обстоят дела в России? Вопрос не праздный, учитывая темпы развития и реконструкции фармацевтической промышленности, в том числе создание фармацевтических и биотехнологических кластеров.

Нет никакой гарантии, что строящиеся производства соответствуют требованиям GMP. Нет никакой гарантии, что продукция, под производство которой строятся производства, отвечает современным требованиям. Скорее наоборот, мы сплошь и рядом видим грубые отклонения проектов от требований GMP, а соответствие мировым стандартам планируемой к производству продукции никто не проверяет.

Строящиеся сейчас производства будут работать через 15 лет. Это означает, что построенные по ошибочным проектам предприятия будут действовать и через 15 лет, а затраченные средства уйдут не на модернизацию промышленности, а на консервирование нашей отсталости.

Состояние с проектированием производств у нас абсолютно неприемлемо. На то есть несколько причин.

1. Нормативная база

Проект разрабатывается в соответствии с нормативными документами. Если нормативные документы отсталые или неверные, то выполненный по ним проект заложит дефектность производства на много лет вперед. Так и случилось с производствами, построенными по пресловутому ОСТу 42-510-98.

С 2004 г. в России действует ГОСТ Р 52249 (переиздан в 2009 г. как ГОСТ Р 52249-2009). Этот стандарт является идентичным переводом правил GMP EC и построенные по нему производства соответствуют европейскому уровню, т.е. решается главная задача: выпуск лекарственных средств, безопасность и качество которых находятся на мировом уровне. Но этот стандарт носит рекомендательный характер. Включать его в качестве нормативной основы в задание на проектирование или нет — дело заказчика.

Решения о принятии в России обязательного документа по GMP принимались на самом высоком уровне руководства страной не один раз. Но ни разу не выполнялись. До сих пор не выполнена установка на этот счет Федерального закона «Об обращении лекарственных средств». Когда и как она будет выполнена, остается только гадать. Вполне возможно, что мы опять получим суррогат типа упомянутого ОСТа. Этот вопрос обсуждается в журнале «Технология чистоты» №1/2011, где опубликовано письмо президента АСИНКОМ вице-премьеру И. И. Сечину. Прошло два месяца после направления письма. Ответ до сих пор не получен. Это свидетельство отношения чиновничества к делу.

Мораль проста: проект, разработанный по дефектным нормам, будет дефектным. И дальше обсуждать нечего, никакие кадры и тендеры положение не исправят.

Выход из положения предельно прост: если государство не удосуживается ввести передовой обязательный документ (а он должен быть обязательным, поскольку GMP – это безопасность лекарственных средств), то заботиться о качестве продукции и собственной репутации нужно самим, вписывая в задание на проектирование соответствие проекта требованиям GMP EC (ГОСТ Р 52249). Мы, фирма «Инвар-проект», и ряд других проектных организаций, например, фирма «Фавеа», делают это уже много лет. Результат налицо. В стране есть производства, работающие по GMP EC, что подтверждено международными аудитами.

2. Контроль соответствия производств (проектов) требованиям GMP

Одних хороших норм мало. Нужен контроль соответствия этим нормам. В настоящее время государственная экспертиза проектов проверяет только выполнение требований строительной, пожарной, экологической безопасности и других норм аналогичного характера.

Соответствие показателям назначения объекта, в том числе требованиям GMP, не проверяет никто. Другими словами, заказчик может в задании на проектирование указать передовые нормы, проектировщик примет его к исполнению, а будет ли проект соответствовать этим нормам, гарантии нет. Дефект выявится только при испытаниях объекта и представлению его инспекции по GMP.

Эта важная мысль. Проектировщик и заказчик должны знать, что лицензия на производство будет выдана только в том случае, когда объект (а значит и проект) соответствуют требованиям GMP. В России нужно создать инспекцию по GMP. Это в высшей степени серьезная задача. Если она не будет решена так, как следует, то о наведении порядка можно забыть.

Когда такая инспекция появится (будем надеяться, что это произойдет еще при жизни нынешнего поколения), то вся полнота ответственности за качество производства и его соответствие GMP, ляжет на производителя лекарственных средств. Тогда он поймет, что главное – не сбыт, главное – это обеспечение безопасности и качества лекарственных средств, и только при этом условии общество даст ему разрешение заняться фармацевтическим бизнесом. Тогда будет положен конец залихватской демагогии, что главное – это уметь продать препарат, а на организацию и технологию производства, оборудование и вообще «железки» можно махнуть рукой.

Тогда сам заказчик будет искать грамотного и ответственного проектировщика и научится избегать зазывал от “GMP”, обещающих решить любую проблему по сходной цене.

В прежние годы соответствие проекта требованиям технологии, т.е. показателям назначения, проверялось специализированными экспертными органами, действовавшими на базе центральных институтов. Эта система ушла в прошлое, и возврата к ней нет. Многие специалисты высшей квалификации работают в частной сфере, а оставшиеся государственные институты не обладают кадрами для проведения квалифицированной экспертизы в условиях быстро развивающейся технологии. Любое администрирование в плане принудительной экспертизы проектов на соответствие требованиям GMP приведет к коррупции и бессмыслице.

Нужно действовать так же, как и весь мир: производитель (заказчик) несет ответственность за соответствие производства нормам и сам заботится о том, чтобы проект был выполнен профессиональной и добросовестной организацией. Но этого мало. Полезно провести аудит проекта силами независимого эксперта. За рубежом эта схема развита давно. Нам к ней тоже нужно двигаться, не забывая об осторожности. На нашем рынке стоит только появиться потребности в экспертах, как тут же найдется уйма шарлатанов, которые забьют любую здравую мысль.

3. Госзаказы: ловушки и кормушки

94-й Федеральный закон с его порядком проведения тендеров – тема для фельетонов, а в будущем, возможно, для сериалов на тему «о жуликах» и молодцах-следователях. Этот закон дал поле деятельности изобретательным и не отягощенным нормами морали лицам на ниве освоения проектных средств.

В беспомощном положении оказываются только честные люди, как из среды госзаказчиков (бывают и такие), так из проектировщиков.

Пример 1.

Объявляется конкурс на проектирование банка стволовых клеток. Побеждает никому неизвестная «проектная» организация, объявившая заведомо демпинговую цену. Заказчик понимает, что ничего хорошего от этих проектировщиков ждать нельзя, но сделать ничего не может. В результате на законном основании рождается убогий проект и убогий объект. Все три стороны: заказчик, профессиональная проектная организация, назначившая более высокую цену и проигравшая конкурс, и прохиндеи от проектирования, понимают, что игра нечестна, но положительные герои беспомощны, а отрицательные с победной ухмылкой беззастенчиво фабрикуют халтуру (помним, что в стране нет обязательного документа по GMP и нет экспертизы проектов на соответствие GMP, а значит, за примитивные решения к ответственности привлечь нельзя).

Пример 2.

Объявляется конкурс на выполнение проектных работ со стартовой ценой 50 млн. руб. При этом обеспечение контракта должно составить 15 млн. руб., т.е. выигравший конкурс должен внести на депозит заказчику 15 млн. руб., которые потом ему вернутся. Профессиональные проектные фирмы таких свободных средств не имеют. Это понимают все. И понимая это, искусственно изобретается схема с депозитом, абсолютно лишенная хозяйственного смысла. Конкурс выигрывается искусственно подставленной фирмой, которая потом нанимает рабов-проектировщиков за сумму 10-20% от стоимости тендера. Эта схема приобрела в последние годы чуть ли не всеобщий размах.

Пример 3.

Оказывается, действующее законодательство позволяет умным людям выигрывать тендеры не по минимальной цене, а по максимальной. В конце 2010 г. мы проиграли тендер на проектирование производства с чистыми помещениями для выпуска солнечных батарей. Мы, профильная фирма с большим послужным списком проектов в фармации и электронике, назначили за проект сумму 34 млн. руб. Победила другая фирма, в активе которой разработка бизнес-плана для строительства взлетно-посадочных полос. Она никогда не занималась чистыми технологиями, но определила сумму 65 млн. руб.  и выиграла тендер.

Эти примеры можно приводить бесконечно. Они показывают, что в России на проектном рынке по госзаказам царит самое бесстыдное шарлатанство и коррупция. Проекты заказываются вовсе не для того, чтобы модернизировать экономику, причем положение ухудшается с каждым годом. Если 10 лет назад чиновники брали «откат» в размере 10%, а 20% считались очень большой суммой, то в прошлом году назывались 30%. Сейчас поговаривают о 50%.

Пока эта система действует, специалисты не будут востребованы.  Они уезжают и будут уезжать из страны, и никакие вздохи не помогут, если положение не будет радикально изменено.

Что можем в этой ситуации сделать мы, проектные фирмы, не умеющие и не желающие ловчить?

- Мы можем только одно – создать собственный союз проектировщиков, с юридической службой, которая помогала бы законными средствами получать заказы и выводить на чистую воду махинаторов.

Бояться тут нечего: либо мы, либо они.

4. Кадры

Квалифицированный проектировщик – специалист золотой. Чтобы стать хорошим проектировщиком, нужно иметь хорошее образование и практически проработать много лет, причем в хорошем коллективе.

В 90-е годы Россия потеряла поколение проектировщиков. Те, кому было по 25-40 лет, из проектного дела ушли. Причина известна всем: отсутствие заказов и нищенская зарплата. Старшее поколение сейчас переходит рубеж активного возраста. Молодежи практически нет.

Чтобы поправить дело, нужно положить барьер шарлатанству в проектировании, чтобы востребован был только квалифицированный труд, и платить проектировщикам высокую зарплату. До тех пор, пока разного рода попутчики и посредники будут получать больше, чем специалист, толку не будет.

Я уже говорил о коррупции, «откатах» и прочем. К настоящему времени сложилась порочная схема организации проектирования по госзаказам, в которой действуют три стороны: должностное лицо (заказчик) – посредническая организация – проектировщик. Посредник, действуя в сговоре с чиновником, осваивает основную часть средств, а проектировщику достаются крохи, достаточные лишь только для выживания.

Эту ситуацию нужно сломать. Все средства, выделяемые на проектирование, должны идти исполнителям. Только тогда проектные организации смогут вкладывать деньги в собственное развитие, повышение квалификации сотрудников (в том числе за рубежом) и платить специалистам зарплату такого уровня, при котором молодежь пойдет заниматься серьезным делом, а не искать легких заработков.

5. Цена проекта и цена объекта

Хороший проект по определению не может быть дешевым. Он может быть экономным, давать экономичные решения, но труд квалифицированного специалиста не может стоить столько, сколько малоквалифицированные поделки. Важно, чтобы это понимали не только мы, проектировщики. Важно, чтобы заказчик, не зная тонкостей проектного дела и не вдаваясь в них, мог оценивать рейтинг проектной организации.

Стоимость работы серьезной фирмы, вкладывающей средства в повышение квалификации сотрудников, имеющей высококвалифицированных специалистов и детально отрабатывающая все ключевые вопросы, по определению не может быть такой же, как у непрофессионального образования, живущего компиляцией чужих разработок.

Бесплатным бывает только сыр в мышеловке.

6. Биокластеры и уровень продукции

Поскольку данный номер журнала посвящен биокластерам, стоит затронуть главный вопрос: а что эти биокластеры будут выпускать?

Не хотелось бы, чтобы с ними повторилась та же история, что и с нанотехнологиями.

Мало назвать продукцию громким именем. Нужно, что бы она соответствовала мировому уровню или превосходила его доказательно, не на словах. Критерием могут служить международные стандарты или стандарты ведущих стран, технические условия на продукцию и пр.

Мало дать деньги на производство, скажем систем очистки крови. Нужно показать, что эти системы и технология их производства соответствуют мировым стандартам. Без этого выпускать такие системы нельзя.

Два года назад я, как руководитель организации, входящей Финско-российскую торговую палату, участвовал в ежегодном собрании членов палаты в Хельсинки. От России с приветственным словом выступил один из руководителей Роснанотеха. В числе прочего, он сказал, что особенно поддерживает медицинские проекты. Я задал вопрос: а каков технический уровень медицинских изделий, выпускающихся по этим проектам, и проверяется ли его соответствие мировым стандартам? Чиновник даже не понял вопроса.

Это очень тревожно. Без установки на соответствие мировому уровню или превышение этого уровня двигаться нельзя. Вся затея превратится в очередной распил бюджетных средств. Здесь нужна независимая и компетентная экспертиза.

Выход из положения есть, и он очевиден. Нужно сделать простые шаги:

1. Ввести в стране, наконец, обязательные правила GMP, идентичные европейским. Нужно выбросить вообще весь наш доморощенный нормативный хлам из санитарных, противопожарных и прочих норм образца 60-х годов и заменить его европейским нормами в полном объеме.

2. Нужно ввести инспектирование производств на соответствие требованиям GMP, создать инспекцию по GMP. Это серьезная и болезненная проблема, в первую очередь кадровая.

3. Нужен союз или гильдия проектировщиков, в который входили бы только проектные фирмы, с хорошим послужным списком проектов по GMP и не замеченные в недобросовестных поступках. Конечно, все мы, проектировщики – конкуренты друг другу. Но главное не в этом. Главное в том, чтобы провести размежевание квалифицированных фирм от шарлатанов. Если этого не сделать, то сорняки окончательно заглушат здоровые и полезные организации.

Нового в сказанном нет ничего. В средние века были гильдии аптекарей, ремесленников и торговцев, члены которых строго соблюдали профессиональные и моральные нормы. Обратиться к члену гильдии означало, что заказ будет выполнен на высшем уровне.

А. Е. Федотов,
доктор техн. наук,
генеральный директор ООО «Инвар-проект»,
президент АСИНКОМ

Новости GMP-1-2011

Просмотр журнала Новости GMP в электронном виде

]]> http://gmpnews.ru/2011/08/proektirovanie-proizvodstv-lekarstvennyx-sredstv-problemy-i-resheniya/feed/ 0 http://gmpnews.ru/2009/12/proektirovanie-gmp/ http://gmpnews.ru/2009/12/proektirovanie-gmp/#comments Thu, 31 Dec 2009 12:39:54 +0000 GMPnews.RU http://www.gmpnews.ru/?p=3659

Михайленко В.А.

Михайленко В.А., директор ООО «Фарминженер», кандидат технических наук,
Киев, Украина

Продолжение,
начало здесь

В первой части статьи мы рассмотрели вопросы, касающиеся проблем с выбором проектной организации и особенностей проектирования в соответствии с правилами GMP. Продолжая затронутую тему, давайте постараемся разобраться с основными ошибками, которые возникают в процессе проектирования новых и реконструкции действующих фармацевтических предприятий

Наша компания выполняет работы по квалификации проектной документации (DQ – design qualification) на соответствие принятых проектных решений требованиям GMP. В своей деятельности мы сталкиваемся с ошибками, возникающими вследствие отсутствия опыта проектирования фармацевтических предприятий.

В данной статье мы остановимся на следующих основных ошибках, которые допускаются в проектах:

• завышенные требования к производственным помещениям;
• неправильное распределение производственных помещений по классам чистоты;
• отсутствие некоторых необходимых помещений;
• нарушения правильной поточности движения персонала и материалов;
• неправильные проектные решения, которые могут привести к перекрестной контаминации;
• ошибки в проектировании систем водоподготовки и подготовки сжатого воздуха;
• и многие другие.

Одним из недостатков, выявляемых в процессе квалификации проекта, является отсутствие некоторых чертежей, без которых невозможно оценить правильность принятых проектных решений на соответствие требованиям GMP, а именно:

• принципиальные схемы подготовки воздуха, воды очищенной и воды для инъекций;
• принципиальные схемы подготовки технологической одежды;
• планы помещений с указанием потоков сырья, материалов и персонала;
• планы помещений с указанием перепадов давления и направлением потоков воздуха.

Как можно оценить возможность перекрестной контаминации сырья и материалов в процессе производства, если отсутствуют планы с указанием потоков сырья и материалов?

Следует учесть, что существует перечень обязательных чертежей, которые должны быть представлены в проекте фармацевтического предприятия. Без них невозможно выполнить квалификацию проектной документации на соответствие требованиям GMP.

Завышенные требования к производственным помещениям заключаются в том, что некоторые проектные организации необоснованно увеличивают необходимые производственные площади. Например, для производства стерильных антибиотиков в некоторых проектах площадь чистых производственных помещений достигает 1000 м2 и более, в то время как вполне достаточно 300–400 м2.

При проектировании чистых помещений необходимо придерживаться принципа разумной достаточности, так как строительство одного м2 таких помещений стоит USD 1000–1300, а эксплуатация каждого м2 является дорогостоящим удовольствием. Поэтому при проектировании чистых помещений необходимо принимать площадь помещения таким образом, чтобы было достаточно места для расстановки технологического оборудования и его обслуживания с соблюдением всех норм проектирования, и ни одного лишнего метра.

Неправильное распределение производственных помещений по классам чистоты проявляется в проектировании выполнения некоторых производственных процессов в более низких классах чистоты, что противоречит правилам GMP. Например, мойка резиновых пробок, алюминиевых колпачков, деталей, оснастки должна проводиться в помещении класса чистоты С, так как последнее ополаскивание производится инъекционной водой, и поэтому вышеперечисленные материалы после ополаскивания нельзя извлекать в помещении класса
чистоты D. Также, после стерилизации пробки, колпачки, флаконы, одежда для стерильного производства, детали оснастки должны выходить из стерилизатора в помещение класса чистоты В, или в зоне класса чистоты А.

При проектировании складов сырья необходимо предусматривать помещения для отбора проб. Для нестерильных производств они должны соответствовать классу чистоты D, а для стерильных производств – классу чистоты С с ламинарной зоной класса чистоты А. Вход в данные помещения персонала для отбора проб должен происходить через санпропускники соответствующего класса чистоты.

Аналогично, при проектировании помещений микробиологической лаборатории отдела контроля качества (ОКК) необходимо предусматривать помещения для проведения посевов нестерильных лекарственных средств (ЛС) класса чистоты D, а для стерильных ЛС – помещения класса чистоты С с ламинарной зоной класса чистоты А. В противном случае, при контроле микробной контаминации ЛС возможно загрязнение образцов микроорганизмами из окружающего воздуха, что в результате приведет к получению недостоверных результатов анализа.

При квалификации проектной документации приходится сталкиваться с проблемой отсутствия некоторых необходимых помещений. Часто в проектах отсутствуют помещения для подготовки и хранения технологической одежды, подготовки и хранения уборочного инвентаря, приготовления дезинфицирующих средств, для хранения чистой технологической тары и оснастки, карантинного хранения полупродуктов, для хранения сырья и материалов, для изоляции брака и т.д. Отсутствие данных помещений не позволяет выполнить все вспомогательные производственные операции в соответствии с требованиями GMP.

Исключение возможности перекрестной контаминации в процессе производства ЛС является одной из самых главных задач при проектировании фармацевтических предприятий. Достичь данной цели возможно при помощи следующих мероприятий:

• организация производства ЛС методом «кампании»;
• исключение перекрещивания потоков сырья и материалов;
• выполнение отдельных технологических операций в отдельных производственных помещениях;
• использование герметичной технологической тары и герметичного технологического оборудования;
• сведение к минимуму риска контаминации, возникающего вследствие рециркуляции или повторного использования недостаточно подготовленного воздуха.

Наибольшая опасность перекрестной контаминации возникает в процессе производства твердых лекарственных форм. Эта проблема легко решается, если на производственном участке выпускается один лекарственный препарат методом «кампании». Но реально организовать такое производство экономически нецелесообразно, так как простаивает значительное количество оборудования и персонала. Поэтому перед проектной организацией стоит задача спроектировать расположение производственных процессов и работу систем вентиляции таким образом, чтобы обеспечить возможность выпуска на производственном участке двух и более препаратов. Например, растаривание, взвешивание и подготовку сырьевых материалов можно организовать в отдельном блоке помещений с отдельным входом персонала. Данные производственные операции связаны с наибольшим выделением пыли, поэтому в производственных помещениях, где производится измельчение, просев, взвешивание сырьевых материалов, необходимо создавать минимальное избыточное давление по отношению к соседним помещениям и коридору, исключить систему рециркуляции воздуха и устанавливать на всех вытяжных решетках фильтры тонкой очистки воздуха (F5 или F7). Операции смешивания, увлажнения, влажной грануляции, сушки и сухой грануляции сырья целесообразно организовывать в одном производственном помещении, чтобы исключить дополнительную транспортировку открытых материалов по коридору. После мойки технологической тары, оснастки их нужно хранить в отдельном помещении с более высоким избыточным давлением воздуха по отношению к помещению мойки. Аналогично, хранение остатка сырья после взвешивания необходимо осуществлять в отдельной кладовой с более высоким давлением воздуха по отношению к помещению взвешивания. Незнание вышеизложенного приводит к основным ошибкам в процессе проектирования.

Много ошибок допускается при проектировании систем подготовки и распределения очищенной воды, воды для инъекций, а именно:

• отсутствие возможности полного опорожнения отработанных дезсредств после санитарной обработки трубопроводов;
• значительная длина трубопроводов, что снижает скорость циркуляции воды;
• неправильный выбор циркуляционного насоса и диаметров трубопроводов, что может привести к уменьшению скорости циркуляции воды, а следовательно, к увеличению контаминации трубопроводов микроорганизмами;
• тупиковые системы подачи воды к оборудованию;
• применение шаровых кранов вместо мембранных;
• отсутствие горячего контура в системах хранения воды для инъекций и т.д.

Примеров ошибок в проектах можно приводить много, но из этого следует одинединственный вывод: чтобы избежать данных ошибок, необходимо заказывать проект в организации, которая специализируется на проектировании фармацевтических предприятий и имеет значительный опыт работы в данной области. Исправление ошибок, допущенных в проекте после его реализации, обходится очень дорого. Поэтому существует стадия квалификации проекта (DQ – design qualification) на соответствие требованиям GMP, выполнение которой является необходимым условием для гарантии исключения допущенных ошибок в проектной документации.

«Промышленное обозрение», декабрь №6 (17) 2009

Андрей Гой,
Григорий Костюк,
Роман Смишко
ОАО «Фармак»

4. Практика применения подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производства

В рамках проекта создания или модернизации производства дженериковых ЛС, затрагиваемых «серыми списками» GMP пп. 3.6, 5.18, оценка совместимости продуктов может включать:

• Предварительную оценку рисков
• Формализованную оценку рисков и выработку превентивных мероприятий
• Проверку эффективности мероприятий по результатам их внедрения

Предварительная оценка рисков проводится при формировании задания на проектирование нового производства или реконструкцию существующего. Условием ее проведения является консолидация следующей актуальной информации:
1. Назначение, расположение и масштаб производства.
2. Маркетинговый обзор:

• препараты сравнения,
• ожидаемые объемы продаж,
• размеры серий,
• заявляемые рынки сбыта,
• регуляторные ограничения.

3. Фармакологические, токсикологические и физиологические проявления действующих или вспомогательных веществ с выраженным вредным эффектом и, где уместно, продуктов распада:

• терапевтические дозы,
• биодоступность в зависимости от способа введения,
• органы и мишени,
• показания и противопоказания к медицинскому применению,
• характер побочных реакций организма; острое/хроническое течение,
• обратимость воздействия,
• индивидуальная непереносимость; гиперчувствительность, сенсибилизация,
• сведения о токсичности,
• мутагенность/тератогенность/карциногенность,
• репродуктивная токсикология.

Накопление подобного массива данных позволит оценить для перечисленных субъектов перекрестной контаминации степень опасности их непреднамеренного приема.
4. Фармацевтические характеристики продукта – объекта перекрестной контаминации:

• способ введения,
• терапевтические дозы – суточный прием,
• состояние больного и длительность курса лечения,
• популяционные группы (пол, возраст, фармакогенетика и т.д.).

5. Физические и технологические атрибуты действующих, агрессивных вспомогательных веществ, полупродуктов и готовой продукции:

• внешний вид,
• агрегатное состояние,
• концентрация,
• плотность,
• растворимость,
• смачиваемость, когезионные и электростатические свойства,
• устойчивость молекулы к разрушению,
• размер кристаллов/частиц,
• диспергируемость,
• текучесть,
• поставляемая тара.

6. Особенности процесса/операций:

• пылеобразование,
• экспозиция (закрытый либо открытый процесс),
• масштаб, продолжительность и периодичность операции/экспозиции,
• потребление/выделение энергии,
• температура/давление,
• рутинная/нестандартная ситуация,
• зависимость от мастерства и квалификации оператора,
• способ трансфера между стадиями,
• межоперационный контроль.

7. Что является:

• предметом – пыль, газы, частицы, испарения, брызги, организмы…
• …и носителем перекрестной контаминации – перепутывание с чужеродным продуктом, остатки на контактирующих поверхностях, механический перенос, воздушное попадание.

8. И, наконец, насколько чистым должно быть производство для перехода на следующий препарат, а точнее – какое количество оставшегося после удаления вещества, переместившись в серию последующего продукта, все еще будет признаваться безопасным для невольного конечного потребителя.

Меру такого максимально допускаемого переноса MAC [Maximum Allowable Carryover] определят с одной стороны фармакологическое, токсикологическое и физиологическое действие кросс-контаминанта, а с другой – размер серии, суточный прием, способ введения, продолжительность лечения и целевой профиль пациентов гипотетически контаминированного препарата.

• Фармакологический критерий – основан на разовой терапевтической дозе TD [Therapeutic Dose] с учетом фактора безопасности от 100 до 100 000, уменьшающего ее до значения, при котором она наверняка перестает быть фармакологически активной.
• Токсикологический критерий – исходит из того, чтобы нечаянный реципиент не получил кросс-контаминанта в количестве более чем ADI [Acceptable Daily Intake – допустимая суточная доза для приема внутрь]. Такое максимально безопасное количество определяется на основании NOAEL [No Observed Adverse Effect Level – подпороговой величины, характеризующей отсутствие наблюдаемого отрицательного воздействия у подопытного млекопитающего] с учетом соответствующего понижающего фактора неопределенности, компенсирующего внутривидовую и межвидовую вариабельность. В свою очередь, NOAEL выводится из результатов токсикологических исследований на лабораторных животных.
• Физиологический критерий – основан на потенциальных физиологических реакциях организма, их тяжести и частоте по отношению к известным или предполагаемым количествам контаминанта. Диапазон последствий, учитываемых для оценки данного критерия, весьма широк. Незначительное физиологическое воздействие может проявиться субъективным ощущением легкого постороннего аромата в случае перекрестного загрязнения сильно пахнущими компонентами предыдущего продукта. Но физиологическим ответом может быть и анафилактический шок с летальным исходом при введении следовых количеств вещества, на которое развита сверхчувствительность у существенной группы пациентов.

Фото 3. Производство инъекционных препаратов в ампулах и флаконах ОАО Фармак.

В отличие от первых двух критериев, для последнего довольно сложно установить однозначные пределы. В некоторых случаях «на помощь» готовы прийти отдельные пособия по GMP, не допускающие контаминацию медикаментов «аллергизирующими ингредиентами» в количестве «выше предела обнаружения наиболее чувствительного из имеющихся аналитических методов».

Проблема отнесения тех или иных веществ к подобным «аллергизирующим субстанциям» уже была рассмотрена в 1-й части настоящей статьи. Здесь отметим лишь, что открытие новых классов высокоактивных веществ, изобретение технических средств для их безопасного производства, юность иммунологии как науки и истощенность иммунной системы постиндустриального Homo sapience – все это не дает надежды на скорое завершение дискуссии по этому поводу между регуляторами, учеными и промышленниками.

Это значит, что риски и последствия принятого решения о совмещении либо разделении и далее будет нести фармпроизводитель. Поэтому, взвесив все рассмотренные обстоятельства, и выбрав из трех наиболее жесткий критерий максимально допустимого переноса кросс-контаминантов с учетом их химических, физических и технологических особенностей, а также «наихудшего» по совокупности показателей препарата-реципиента, мы увидим, в конечном счете, каков порядок наиболее строгой величины MAC:

• Величина, которая покажет меру остаточного риска, считающегося приемлемым для конкретной номенклатуры конкретного производства.
• Величина, удерживая которую в предписанных границах, возможно рассматривать кросс-контаминант лишь как одну из нежелательных (но неизбежных) микропримесей, не требующих квалификации.
• Величина, превысив которую производитель не сможет гарантировать ни безопасности пациента, ни качества продукта, ни соблюдения регуляторных требований.

Врага надо знать в лицо. В нашем случае «лицом врага» может быть стакан, крупица либо песчинка МАС «вражеского» вещества с присущими ему физико-химическими свойствами и прогнозируемыми условиями возникновения и миграции в процессе производства.

Для МАС, измеряемого парой сотен грамм, четко прописанный визуальный контроль остатков будет практичнее любого аналитического метода. Для МАС, выражаемого количеством типографской краски в точке этого предложения, чрезмерные временные, людские или материальные ресурсы, требуемые для достижения и аналитического контроля целевого критерия чистоты в отобранном образце, могут стать решающим фактором отказа от объединения различных групп продуктов на одном производстве.

Сведение вышеперечисленной информации в единый массив, насыщенный конкретными цифрами и показателями, – это не просто база данных, но информационная ткань, из которой затем будет пошит как концептуальный проект, так и официальный отчет об оценке рисков. А пока предварительная и неформальная оценка совместимости номенклатуры препаратов и мер, направленных на удержание кросс-контаминации под контролем, предоставит возможность отбора наиболее перспективной модели организации производства.

Такая раздельная или совместная модель, положенная в основу проектирования, далее предопределит принципиальные технические решения, позволит оценить осуществимость проекта в рассматриваемой конфигурации и прикинуть его окупаемость.

Формализованная оценка рисков. Хотя надлежащий инжиниринг производства безусловно оказывает определяющее влияние на снижение рисков перекрестной контаминации, для высокоактивных веществ действенный контроль возможен только совместными техническими и организационными решениями.

Несовершенство инженерных аспектов может быть скомпенсировано организационными мерами, а слабость административного контроля должна быть уравновешена надежными техническими средствами.

Поэтому для того, чтобы формализованная оценка рисков перекрестного загрязнения на совместном производстве соотносилась с глубиной проблематики, в ее основе должны лежать не только исходные данные и базовый проект, но также и концепт рабочих процедур, направленных на снижение угрозы кросс-контаминации. Последнее особенно важно в случае нетривиальной компоновки продуктов для локальных мультидженериковых компаний, контрактных производителей, опытно-промышленных участков.

Исходные знания о продукте и понимание процесса, декомпозиция технологических и вспомогательных операций в контексте планировочных решений и предполагаемого набора оборудования позволят идентифицировать наиболее вероятные источники, носители, пути и условия миграции потенциальных кросс-контаминантов, а также выработать релевантные мероприятия по минимизации указанных факторов.

Перепутывание/перемешивание/подмена очевидно является кульминацией перекрестной контаминации и важнейшей причиной отзывов, порождающей наиболее трагичные последствия.

Нулевая величина риска возникновения перекрестной контаминации не является научно обоснованной, практически достижимой, да и в принципе необходимой. В то же время фармпроизводитель должен предпринять все мыслимые меры, чтобы обеспечить для каждого обрабатываемого объекта идентичность его сущности и обозначающей эту сущность информации.

Очевидно также и то, что сама возможность соприкосновения двух препаратов, относящихся к разным группам АТК, один из которых высокопотентен и, быть может, антагонистичен по отношению к другому, является главным фактором риска совместного производства. Риска утраты идентичности, с наибольшей остротой сопутствующего стадиям упаковки, когда случайная ошибка нередко выявляется уже за пределами компании. Риска, для которого возможная тяжесть ущерба может значительно превысить совокупный ущерб от остальных 3-х носителей.

До сих пор на слуху скандальные события, имевшие место в Польше и России, когда во флаконе/ампуле вместо заявленного лекарства содержался анестетик, что было обнаружено уже после его введения пациентам.
Независимо от истинной причины происшествия – слабая организация производства и системы контроля, трагическое стечение обстоятельств, подлог или диверсия – означенный миорелаксант, вызывающий остановку дыхания, но отсутствующий в GMP-списках для раздельного выпуска, является еще одной показательной иллюстрацией некорректности принятия решения о производственной сочетаемости продуктов на основе волюнтаристских категорий

Удерживание остатков на оборудовании в контакте с продуктом. Непосредственно контактирующие поверхности являются вторым по значимости носителем кросс-контаминации.

В рамках целостного подхода к перекрестному загрязнению рассчитанный ранее МАС характеризует кумулятивную величину кросс-контаминанта, складывающуюся из непосредственного переноса (через контактирующие поверхности) и опосредованного переноса (через механические носители и через воздух). Поэтому, исходя из допускаемой весомости последующих двух носителей перекрестного загрязнения, МАС для валидации очистки будет представлять лишь часть от МАС кумулятивного, пропорционально вкладу
контактирующих поверхностей.

Механический перенос относится к ситуации, когда активное вещество из одного процесса случайно, непреднамеренно поступает в другой посредством одежды, оборудования, бумаги и т.д. Подобные объекты являются механическими переносчиками и наименее предсказуемыми носителями кросс-контаминантов. Конечно же, это связано с тем, что субъектом контаминации выступает человек, действия которого возможно зарегулировать, но очень сложно спрогнозировать реальную динамику его поведения.

Кроме того, в отличие от валидации очистки, для которой остатки предыдущего продукта/деграданта можно рассматривать равнораспределенными по всей площади контактирующей поверхности (при условии определенных допущений), перекрестная контаминация посредством механического переноса является величиной случайной и несет дополнительные вызовы для ее идентификации и последующего контроля.

Воздушный способ контаминации, ассоциированный со взвешенными в воздухе аэрозолями и захватыванием частиц с неконтактирующих поверхностей, несмотря на повышенное внимание со стороны GMP аудиторов, при ближайшем рассмотрении оказывается не столь большой проблемой. Санитарный дизайн чистых помещений и воздухотехники для фармпроизводств изначально задает высокую планку поддержания чистоты воздуха. Другим смягчающим обстоятельством является наличие продвинутых решений производственной санитарии и гигиены труда, направленных на минимизацию концентраций вредных веществ в воздухе.

Таким образом, заимствование готовых решений из сферы охраны труда, промышленной безопасности и экологии (из которой, кстати говоря, в фармацевтику и пришла методология оценки рисков) значительно обогащает арсенал предотвращения перекрестной контаминации посредством механического и воздушного переноса. Связано это и с тем, что основным принципом указанных дисциплин является локализация источника опасности в месте его возникновения с целью недопущения дальнейшего распространения.

Сегодня в мире систем классификаций опасности вредных веществ по степени воздействия на организм существует больше, чем трактовок GMP. Тем не менее, какая бы признанная концепция не была избрана – от профессиональных обществ, от специализированных консультантов или от ведущих корпораций – все они позволяют соотнести степень вредности и допустимую концентрацию вещества в рабочей зоне с конкретными техническими решениями по ее достижению.

Фото 4. Линия для розлива высокоактивных препаратов в изолирующем исполнении

Уместным техническим средством может стать простая вытяжка для веществ, вызывающих местное раздражение, с уровнем допустимого суточного потребления ADI в несколько миллиграмм и выше. Но на другом краю шкалы опасности единственно пригодным средством защиты могут оказаться лишь изолированные роботы, если речь идет о веществах, вызывающих необратимые изменения и/или канцерогенные, тератогенные, мутагенные и прочие «генные» эффекты с допустимыми поглощениями ADI в сотню нанограмм и ниже (хотя иногда подобными свойствами могут обладать вещества в количествах на 3 порядка больше). К сожалению, подобных решений безнадежно устаревший отечественный стандарт по классификации и общим требованиям к безопасности химических веществ предложить не способен.

Фото 5. Развешивание цитотоксичного действующего вещества в изоляторе

Несмотря на то, что промышленная гигиена и надлежащая производственная практика в рассматриваемом вопросе могут оперировать одинаковыми исходными данными, их приемлемость, применение и интерпретация будут существенно отличаться при оценке потенциальной угрозы для оператора и для пациента.

Тем не менее, дальнейшее проникновение понятий охраны труда и окружающей среды в область ответственности GMP представляется неизбежным. Уже сегодня европейские GMP аудиторы в ходе проверок живо интересуются, каким образом инспектируемая фармкомпания защищает работающий персонал и окружающую среду от вредных воздействий выпускаемых препаратов.

Существенным подспорьем в организации иерархии контроля за перекрестной контаминацией и выработки мероприятий по ликвидации нестандартной/аварийной ситуации может стать концепция биологической безопасности, адресованная практике обращения с микроорганизмами в зависимости от степени их патогенности и вирулентности. Зачастую сверхлимитные концентрации в воздухе не воспринимаются человеком и не могут быть специально измерены каким!либо сенсором в режиме реального времени. Таким образом, для веществ, обладающих биологической активностью в ничтожных количествах, задача управления рисками может быть сложнее, чем в ядерной индустрии, где радиологические вещества по крайней мере могут быть обнаружены on-line!

Наконец, строительные нормативы и промышленные нормы гидроизоляции и пожаровзрывобезопасности могут регламентировать более жесткие требования по разделению/обособлению производств, чем фармацевтические правила надлежащей производственной практики, тем самым делая выбор более однозначным. Например, при использовании в технологии определенных количеств органических растворителей, необходимость для обращения с ними однонаправленной вентиляции снимет вопросы оснащения рециркуляционной системы средствами защиты от реконтаминации.

Не вдаваясь в организационную принадлежность деятельности по оценке рисков перекрестной контаминации, очевидно, что полноценной такая оценка может быть только в случае реализации мультидисциплинарного и межфункционального подхода с привлечением экспертов из области разработки продукта, обеспечения качества, инжиниринга, производства, охраны труда.

Еще одна предпосылка успеха – это правильный выбор методов упорядочивания исходных данных и инструментов формализации оценки риска. И, если на предварительном этапе вполне можно ограничиться эмпирическими методами и базовым инструментарием согласно ICH!Q9, то для составления официального отчета, чтобы «уровень усилий, формализации и документирования процесса управления рисками определялся значимостью и сложностью рассматриваемой проблемы», общепринятые инструменты должны быть настроены под конкретную решаемую задачу.

Для типового производственного участка готовых форм количество рассматриваемых факторов перекрестной контаминации может составлять несколько сотен. Поэтому для правильного и полного выявления подобных факторов, для их группировки по стадиям и источникам возникновения, носителям и векторам миграции и, наконец, для оценки степени их влияния могут понадобиться куда более продвинутые техники организации и представления информации, вплоть до имитационного моделирования. При этом, конечно, детальное моделирование процессов как на микро- так и на макро- уровне имеет смысл только в случае четкого понимания, какие именно аспекты реальной системы нужно отображать.

А отображать в данном случае нужно лишь то, что позволит затем сформулировать мероприятия по снижению риска перекрестной контаминации, оценить их эффективность и приемлемость остаточного риска для пациента и для бизнеса. В нашей компании для практической оценки влияния производственных факторов на достижение конечной безопасности пациента/целевого качества продукта используется трехступенчатый метод 3LICA [Three-Level Impact-Cause Analysis], позволяющий адаптировать общеизвестные методы FMEA [Failure Modes and Effects Analysis] и HACCP [Hazard Analysis and Critical Control Points] под специфику промышленной фармацевтики.

Данная методология была разработана на ОАО «Фармак» и применена в ходе реализации Проекта по созданию и запуску нового мультиноменклатурного производства ТЛФ в 2005–2007 годах. Это позволило обобщить/выработать технические решения, процедурные мероприятия и необходимые средства контроля.

Примеры продвинутых/дополнительных практических способов программы минимизации рисков перекрестного загрязнения на совместном/совмещенном производстве (основные меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения перечислены в GMP для ГЛФ)

В каждой ячейке способы снижения рисков расставлены, как правило, от наиболее эффективных (и, нередко, дорогих) – до наименее значимых. Например, однонаправленная система воздухотехники, радикально улучшая ситуацию с перекрестной контаминацией, является более затратной в эксплуатации по сравнению с рециркуляционной (в особенности для нагрева и охлаждения), несет большую нагрузку на фильтры, ведущую к их частой замене, более сложна для поддержания целевых параметров чистых помещений и т.д.

Фото 6. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Конфигурация участка в виде автономных рабочих центров, запертых повышенным давлением технологического коридора, является ключевым решением, позволяющим организовать параллельное производство различных продуктов

Способы снижения рисков, будучи упомянуты в таблице лишь единожды, тем не менее, могут быть адресованы сразу нескольким носителям перекрестной контаминации. Разумеется, если применить на одном участке все вышеперечисленные меры, куда дешевле будет построить два отдельных.

Перегруженность и переусложненность инженерных решений в сочетании с ресурсопожирающими административными мерами приведут к тому, что экономические соображения (первичные инвестиции, эксплуатационные затраты, удобство пользования) безусловно склонят чашу весов в сторону отдельного производства, либо отказа от планов освоения и выпуска высокоактивного продукта.

Но все же, вызов для модератора оценки рисков заключается в том, чтобы на основании исходных данных, спроектированной конфигурации и описанного режима производства, при помощи адаптированных методик анализа рисков и коммуникативных навыков, выбрать наиболее подходящие, эффективные и, по-возможности, малозатратные способы снижения рисков.

Фото 7. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Для открытых манипуляций с веществами повышенной активности предназначены средства первичной, вторичной и третичной локализации. Дополнительный костюм оператора снимается в переходном шлюзе при выходе в технологический коридор

Проверка эффективности мероприятий по результатам их внедрения до начала коммерческого производства выполняется при помощи валидационных испытаний и предпускового GMP аудита. Такая обратная связь позволит сопоставить План минимизации рисков кросс-контаминации и его фактическое выполнение. И все же, подлинным критерием правомочности совмещения высокоактивных продуктов на одном производстве будет способность предприятия постоянно поддерживать его в состоянии, достигнутом в начале эксплуатации. А подтверждением такой способности будут периодический и непрерывный мониторинг критических параметров, систематическая ревалидация, регулярные самоинспекции и, самое главное, ответственность и компетенция, предусмотренные для анализа полученных результатов и принятия управленческих решений.

Тем не менее, вся эта выстроенная с большим трудом доказательная конструкция может рухнуть в один момент при внесении неконтролируемых изменений в номенклатуру участка, где высокоактивные продукты производятся по совместной/совмещенной схеме.
Поэтому сформированная модель оценки производственных факторов – это не одноразовая акция, а долгосрочный механизм, прогоняя через который разрабатываемый продукт, всегда можно быстро оценить приемлемость последнего для конкретного участка, достаточность имеющихся способов минимизации рисков или необходимость выработки новых. К особо активным продуктам, безусловно требующим пропускания через подобный риск фильтр, относятся:

• вещество, терапевтическая суточная доза которого ниже 10 мг;
• вещество, среднесменная предельно допустимая концентрация которого ниже 10 мкг в м3 вдыхаемого воздуха;
• вещество, которому присуща высокая селективность, например, способность связываться со специфическими рецепторами либо подавлять специфические ферменты;
• вещество, несущее потенциал возникновения рака, мутации, обладающее пренатальным воздействием или репродуктивной токсичностью;
• новое соединение с неизвестной активностью или токсичностью;
• препарат-реципиент с еще более худшим соотношением размера серии и величиной суточного приема, ведущим к пересмотру MAC и целевых критериев чистоты.

Таким образом, целостное и рациональное управление рисками производства в мультипродуктовой среде позволяет производителю фармпрепаратов:

• формализовать программу действий для реализации технических решений, организационных мероприятий и механизмов контроля, направленных на минимизацию рисков перекрестной контаминации;
• верифицировать совместимость номенклатуры, модель организации и режимы производства на соответствие нормативам прямого действия и имеющимся регуляторным ожиданиям;
• определить объем, содержание и формат валидационного сопровождения Проекта создания мультиноменклатурного производства;
• сформировать пакет документов для проведения экспертизы Проекта на соответствие GMP – DQ;
• приблизиться к балансу риск – выгода, регуляторные требования – операционная гибкость, инвестиции – окупаемость;
• развивать культуру принятия решений на основе оценки рисков и научного подхода;
• оценить и транслировать бизнес-риски для возможных финансовых убытков, приостановки поставок продукта/бизнес-процесса, подрыва репутации и падения капитализации компании/торговой марки, неэффективного использования ресурсов вследствие выявления на рынке кросс-контаминированного продукта;
• и, наконец, обосновать избранные подходы к организации производства в ходе согласования проекта или проведения официального аудита GMP инспекцией.

5. Многоцелевые производства ГЛФ: для пациента и для бизнеса

Фото 8. ОАО «Фармак».

В общем, создание и эксплуатация мультипродуктового производства является образцом Lean Manufacturing по отношению к производству выделенному. Современная фармацевтика богата примерами, когда монопродуктовый завод простаивал, ибо препарат не был успешен, или даже не получал регуляторного одобрения. Недавняя история фарминдустрии показывает, что участки, изначально созданные под выпуск одного продукта, требовали существенной реконструкции для переоснащения под многономенклатурное производство.

Даже на украинском фармацевтическом рынке, с его архаичной структурой, вклад препаратов «серого списка» в суммарные объемы продаж доходит до 20%, львиную долю из которых составляют гормоны и антибиотики. Очевидно, что в совокупном продукте отечественного производителя процент высокоактивных лекарств несколько меньше, так как налаживание выпуска подобной продукции требует дополнительных компетенций.

Тем не менее, даже для сохранения имеющихся процентов, не говоря уже о борьбе за импортозамещение сегмента высокоактивных препаратов (как правило, отличающихся благоприятной рентабельностью), в свете введения обязательных GMP, большинство постсоветских производителей «серого списка» окажутся перед необходимостью если не полного переоснащения, то хотя бы частичной реконструкции.

Фото 9. ОАО «Фармак». Асептическое производство, на котором, исходя из специфики и активности препаратов, реализовано разделение по кампаниям, системы автоматизированной очистки, частичное выделение оборудования

Конечно, выделенное производство всегда проще в дизайне, эксплуатации и контроле. На обособленном участке гордиев узел перекрестной контаминации может быть разрублен одним махом. Тем не менее, в странах СНГ далеко не все обеспокоенные перевооружением предприятия имеют такую роскошь, как свободная земля с подведенной инфраструктурой, время на согласование в инстанциях проекта зданий и сооружений нового производственного комплекса и т.д.

Те же производители антибиотиков, гормонов и прочих «сильнодействующих медикаментов», которые представляют скорее историческую ценность, вероятно уже давно осознали свою непроходимость через игольное ушко GMP без реализации принципиальных технических решений. Какую бы стратегию не выбрал производитель «серого списка» – стройку с нуля, комплексное перевооружение или точечную модернизацию – получение отзыва национальных GMP органов до начала крупных вложений поможет обрести уверенность в правильности избранных решений.

Периодические перестановки регуляторных команд на просторах СНГ, когда позиция последователей может не совпадать с мнением предшественников, а также отсутствие единого «канонического» толкования соответствующих разделов GMP может обусловить потребность в дополнительной экспертизе. Поэтому для оценки особо многообещающих совмещаемых проектов на всякий случай рекомендуется привлекать также западных партнеров, консультантов и, по возможности, представителей официальных GMP инспекторатов европейского сообщества.

Для предприятий, у которых высокопотентных продуктов в ассортиментном портфеле больше, чем можно произвести самостоятельно, либо они не входят в область технологической специализации, остается возможность аутсорсинга для организации цепи поставок неупакованного балка или контрактного производства.

Мировой финансовый кризис, переизбыток мощностей по выпуску устоявшихся готовых форм, перепрофилирование заводов транснациональных корпораций под контрактные производства на фоне бурного роста индийских специализированных подрядчиков заставляет аутсорсеров быть посговорчивее при калькуляции своего гонорара.

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов.

Однако промышленные и информационные технологии также неуклонно прогрессируют. Прикладные аналитические методы бьют все новые рекорды чувствительности. Эволюция регуляторной парадигмы позволяет применить практический риск-менеджмент для подавляющего числа веществ. Поэтому вполне возможно, что с развитием фармацевтической науки, техники и производства в будущем даже сенсибилизаторы и инфекционные агенты уже не будут требовать территориально-пространственного выделения.

Нечувствительного к подобным трендам инспектора вполне можно понять. У него своя правда – на нем лежит огромная ответственность, он рискует своим именем и репутацией, если что-то произойдет не так. Насколько он сможет проникнуться – зависит от умения производителя убедить, что используемые им нетрадиционные подходы «гарантируют уровень обеспечения качества по крайней мере эквивалентный установленному в действующем Руководстве GMP».

Однако реализация концепции совместного/совмещенного производства высокоактивных продуктов требует существенной концентрации усилий производителя, научно обоснованной оценки рисков, использования проактивных практик бенчмаркеров. И если у компании нет уверенности в подобных компетенциях, лучше избрать консервативный подход. Разумеется, подобный подход потребует существенно больше первоначальных вложений, зато позволит держать под контролем риски для пациента и риски нарушения регуляторных требований, что в последнее время становится все более тождественным.

Хотя окончательно ставить знак равенства между этими понятиями еще преждевременно Высокоактивные препараты все еще сильно подвержены эмоциональному восприятию в противовес рациональному взвешиванию.

Регулирующие органы по-прежнему опасаются высказывать внятное суждение по теме сосуществования на обособленном производстве разнородных высокопотентных лекарств. В ужесточении требований к сегрегации производств фармпродуктов может быть заинтересовано лобби транснациональных гигантов с целью повышения входных барьеров для мультидженериковых компаний.

Наконец, резонансный отзыв с рынка продукции, выпущенной в условиях совмещения и вследствие этого кроссконтаминированной представителями «серого списка», может прекратить дальнейшую полемику о целесообразности оценки сочетаемости лекарственных средств на основе рисков.

На таком фоне предсказать исход борьбы за формулировки требований GMP к организации производства высокоактивных продуктов вряд ли смогут и сами регуляторы. Тем не менее, концентрируясь на жесткой сегрегации на этапах производства готовых форм, регуляторная система пропускает в свои ворота удар за ударом. Существующая регуляторная практика не защищает от перекрестной контаминации даже авторитетных производителей субстанций (массовые отзывы Viracept по причине чрезмерной примеси продуктов разложения). Она не спасает и от перепутывания эксципиентов, для которых GMP пока не стало нормой (множественные летальные случаи по причине использования диэтиленгликоля вместо глицерина в производстве сиропов). Самые жесткие технические ограничения пока бессильны предотвратить контрафактные подмены на протяжении всей цепочки поставок активных веществ (гиперсульфатированный хондроитин вместо гепарина!).

В конце концов, принимает ли регулятор во внимание, какую вытяжку из антибиотиков, стимуляторов роста, кормовых пестицидов поглощает объект их опеки, употребляя типичный куриный бульончик для восстановления сил во время простуды?

В обстановке всеобщего расстройства экономики, постсоветские государства более озабочены обузданием цен, нежели повышением качества размещенной на фармацевтическом рынке продукции. Законодатели и регуляторы стремятся свести доступность лекарств к цене, которую готово заплатить за них общество. Очевидно, они осознают, что в нынешних условиях подобная цена уже зачастую не может обеспечить качество, к которому приучили потребителя за годы относительной стабильности.

Тем не менее, не компромиссные решения (ибо здоровье пациента не допускает компромиссов), но баланс между рисками и пользой – вот ключевая идея, лежащая в основе передовых практик, рассмотренных в данной статье. Основанный на природе вещества и механизме действия целостный подход к управлению рисками совместного производства высокоактивных препаратов позволяет выработать научно обоснованную стратегию их контроля, экономя время и деньги во благо пациента и общества в целом.

«Промышленное обозрение», декабрь №6 (17) 2009 (PDF)

1. Многоцелевые производства ГЛФ: Между регуляторикой и бизнесом

В процессе создания промышленного производства инновационных или дженериковых лекарств, потребности бизнеса или запросы государства трансформируются в конкретные технические и организационные решения. Объемы и целевые рынки сбыта с их правилами игры определят не только производственную мощность, уровень технического исполнения, но и режим организации производства исходя из допустимых сочетаний продуктов. Иными словами, пригодность продуктов для производственного участка, а участка – для продуктов является жизненно важной для ведения фармбизнеса.

Фармацевтический завод в США, 1954 год

Оптимальное использование существующих и новых производственных активов и рациональный дизайн основных фондов необходим для достижения динамического равновесия между технологическими особенностями, техническими возможностями, эксплуатационными потребностями, регуляторными нормами и стоимостью инвестиционных намерений.

Не существует единого ответа, который соответствует всем возможным сценариям, но ошибка может стоить производственной лицензии, либо вылиться в дорогостоящее и негибкое решение.

История массового серийного фармпроизводства сравнительно коротка; история фармацевтической перекрестной контаминации – еще короче. В первых американских нормативах сGMP 1963 года понятие кросс-контаминации не было обозначено вовсе. В те времена для выпускаемых препаратов необходимость установления жестких пределов их нежелательной контаминации пенициллином по причине неадекватной очистки оборудования совместного пользования (!) от пенициллиновых остатков при переходе на другой продукт или воздушной миграции пенициллиновых частиц при одновременной наработке (!) различных продуктов еще только обсуждалась регуляторами и фарминдустрией!

За прошедшие десятилетия перекрестная контаминация, т.е. загрязнение сырья или продукции другим сырьем или другой продукцией, стало важнейшим предметом инспектирования и ключевой причиной установленных несоответствий. Так, количество отклонений, связанных с выявленным потенциалом химической или физической контаминации составило почти 9% от критических несоответствий, зафиксированных инспекциями, проведенными под эгидой EMEA с 1995 по 2005 год. Принципиальность, граничащая с фанатизмом, в этих вопросах инспекторов FDA стала притчей во языцех. Так, в 2008 году неудовлетворительная оценка программы контроля перекрестной контаминации на одном из заводов самого мощного индийского производителя стала поводом для наложения запрета на импорт и приостановки регистрации его дженериков в США, обвала стоимости акций и, возможно, подтолкнула компанию в объятия японской бигфармы.

Негативные заключения инспекции, связанные с перекрестной контаминацией, зачастую перерастают рамки собственно качества и становятся политическими вопросами, ибо с позиции провинившейся стороны велик соблазн обвинить инспекторов в предвзятости и создании искусственных барьеров для доступных лекарств. В самом деле, сколько б ни пытались быть объективными инспектора, нынешнее изложение стандартов GMP оставляет им возможность только для субъективной трактовки, которая вполне может восприниматься как инструмент давления на производителя.

В самом деле, EU GMP и гармонизированное с ним PIC-S GMP, равно как российские и украинские переводные стандарты, оставляют формулировку п. 3.6 очень скользкой: «Изготовление некоторой другой продукции, такой как определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксины, определенные высокоактивные лекарства и продукция немедицинского назначения, не следует осуществлять с помощью одних и тех же технических средств. Для такой продукции в исключительных случаях может быть применен принцип производства, основанный на проведении кампаний, с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация».

Что значит определенные, кем и где они определены? Какие основания достаточны для того, чтобы рассматривать случай исключительным? Какие особые меры предосторожности требуется использовать в подобных случаях? Являются ли прописанные в п. 5.19 меры предотвращения взаимозагрязнения особыми или обыденными? В чем специфика валидации, направленной на доказательство возможности сочетания продуктовых групп, затронутых п. 3.6, с прочими лекарственными средствами?

Данный обзор, не задевая производство субстанций, биотехнологию или лаборатории и не претендуя на полноту ответа хотя бы ввиду комплексности темы и ограниченных размеров статьи, ставит своей задачей подбросить определенную пищу для размышлений при проектировании новых производств готовых лекарственных форм (ГЛФ), либо их ревизии для подготовки к успешному прохождению аудита по GMP.

2. Регуляторное поле в области совмещения/разделения

Современная фармацевтика не одинока в своей обеспокоенности перекрестной контаминацией. Пищевая промышленность, заведения общественного питания, медицинские учреждения, салоны красоты, лабораторные и научные учреждения развитых стран, работая в цивилизованном регуляторно-правовом поле, руководствуются достаточно четкими правилами, предотвращающими взаимозагрязнение или взаимозаражение. Это вполне естественно, поскольку всегда сосуществование различных продуктов, обладающих биологической, химической и прочей активностью, несет угрозу для другого продукта и риск для потребителя.

Почему же в фармацевтике, где сами вещества по определению Парацельса могут быть как лекарством, так и ядом, действующие нормативы в отношении целых групп препаратов столь расплывчаты, оставляя решения на откуп производителям и инспекторам и порождая тем самым повод для кривотолков?

Понимая эту недосказанность, EMEA в начале 2005 года издает Пояснительную Записку EMEA/152688/04, посвященную необходимости обновления Руководства GMP касательно выделенных мощностей для производства определенных медицинских продуктов. В этом документе было признано, что текущее изложение пп. 3.6, 5.18, 5.19 позволяет широкую интерпретацию как компаниями, так и регуляторами. Подобное прочтение провоцирует применение различных требований к производству и оказывает существенное влияние, с одной стороны, на объем инвестиций, а с другой – на разный стандарт производства, что приводит в конечном итоге к разному качеству. Было указано на необходимость подготовить разъяснение, когда обособленное производство считается обязательным, до какой степени использование автономных участков в одном здании может считаться приемлемым и далее, когда выделение необходимо только для отдельных стадий производства. Пояснительная Записка рекомендовала, что любое руководство в этой области должно быть разработано с учетом принципов и рекомендаций, изложенных в ICH Q9.

Публикация заявленных изменений для публичных консультаций затем неоднократно переносилась; самый свежий дедлайн был назначен на 2-й квартал сего года. Тем не менее, единственным официальным документом, который развил поднятую тему, стало обнародованное в начале 2008 года Заявление EMEA/INS/GMP/14529/2008 о статусе пересмотра главы 5 GMP в отношении выделенных производств. Это Заявление анонсировало работу над списком продуктов, для которых единственной приемлемой мерой минимизации риска кросс-контаминации может быть выделение производства.

Также данный документ сообщил о потребности подготовить и другой список продуктов, для которых возможность совместного производства может быть одобрена только при обосновании с помощью надлежащей оценки рисков и определении мероприятий в рамках стратегий их минимизации.

Кроме того, должны быть идентифицированы такие фармако-токсикологические, физико-химические и технологические атрибуты, которые необходимо учитывать в оценке рисков совместного производства. Такое изложение лишь подтвердило неофициальную информацию о борьбе, развернувшейся между двумя группами – сторонниками четкого перечня и концепции оценки рисков, основанной на ICH Q9.

Поскольку в зоне EMEA/PIC-S сосредоточена почти половина мирового фармпроизводства, влияние окончательных формулировок пп. 3.6, 5.18, 5.19 на дальнейшее развитие фармпромышленности трудно переоценить.

Еще дальше в практической адаптации руководства ICH Q9 пошла группа представителей индустрии, консультантов и регуляторов в руководстве ISPE RiskMapp Baseline® Guide – Risk-Based Manufacturing of Pharmaceutical Product, которое будет представлять собой целостный подход к управлению рисками, вызванными фармацевтическими веществами, для пациента, оператора и окружающей среды.

Излагая научный подход на основе рисков для предотвращения перекрестной контаминации, данное пособие представит читателям механизм определения потребности в совместном или раздельном производстве для различных конкретных случав. Долгожданный выход этого руководства, несмотря на длительное согласование с FDA, все-таки ожидается до конца текущего года. Авторы документа уже успели сделать смелые заявления о том, что современный уровень развития технологий позволяет надежно предотвратить кросс-контаминацию даже при совместном производстве с бета-лактамными антибиотиками (с оговоркой для пенициллина).

Наряду с прогрессивным подходом, сохраняется и консервативный, обрезающий фармацевтам возможности «играться с рисками» для целого ряда продуктов. Более того, например, недавно разработанный южноафриканским специалистом проект руководства ВОЗ QAS/08.256 по инспектированию гормональных производств, и вовсе не просто предписывает отделение последних от негормональных, но и дает указание насчет конкретных технических решений, таких как негативное давление в производственных зонах, воздушные души в персональных шлюзах и т.д.

Очевидно осознавая, что подобные тексты выбиваются из магистрального движения фармацевтической регуляции, ВОЗ представил в сентябре 2009 года существенно переработанную версию этого документа, в котором речь идет уже об «опасных субстанциях, таких как определенные гормоны». Хотя эта черновая версия пока ожидает комментариев, официальные воззрения ВОЗ давно уже тиражируются десятками стран и становятся основой локальных регуляторных систем.

Так, например, крупнейшие страны Южной Америки, обладающие национальными GMP на основе ВОЗ-овского руководства 1992 года, приравнивают препараты серой группы к черной, не оставляя производителям шанса на сколь-либо дифференцированный подход. При этом, например, бразильское национальное агентство здравоохранения ANVISA допускает возможность производства гормонов и цитостатиков по кампаниям при условии обеспечения мер предосторожности и всех необходимых валидаций в исключительных случаях, к  которым относят пожары, наводнения, войны и т.д.

Остается только догадываться, каким образом бразильский регулятор предполагает соотнести длительность валидационных мероприятий с необходимостью неотложной поставки лекарств в случае подобных чрезвычайных происшествий.

Таким образом, уже сами схемы сертификации качества лекарственных средств развивающихся стран иногда иллюстрируют поговорку, что «строгость законов компенсируется необязательностью их выполнения». Как бы то ни было, региональные GMP стран третьего мира зачастую вынуждены быть более строгими и однозначными. Сами культурные традиции и уровень организационной зрелости размещенных в этих странах производителей могут ставить под сомнение возможность обеспечить адекватный уровень качества препаратов, выпускаемых на одном предприятии с высокопотентными продуктами, лишь процедурными мерами без жесткого физического разделения.

Готова ли отечественная ментальность к ожидаемой гибкости европейских нормативов?

В целом, чем более авторитетной является регуляторная система, тем более либеральным может быть изложение документа. Несмотря на более четкие требования к выделенному зонированию для проведения отдельных общепроизводственных операций, в американских cGMP FDA (по-прежнему выступающих флагманом фармацевтического регулирования) пенициллин остается единственным продуктом, для которого требуется выделение мощностей.

Официальная позиция FDA на предмет других продуктов, представляющих серьезную угрозу кросс-контаминации, была обнародована в Проекте изменений к cGMP в 1996 году. В этом, так и не утвержденном, документе FDA сообщила о том, что не намерена расписывать перечень требующих выделения веществ. По мнению Администрации такой список, с одной стороны, быстро бы устаревал, а, с другой стороны, – производитель считается достаточно осведомленным об ассоциированных с продуктами рисках, равно как и о мероприятиях
для их минимизации.

Все-таки подобная простота обманчива, ибо согласно Edwin Melendez, FDA Compliance Officer, высокопотентные вещества рассматриваются администрацией под тем же ракурсом, что и пенициллины. В конце концов, сама приставка current (текущее) GMP означает необходимость обеспечения качества на уровне общепринятой практики, вне зависимости от того, имеется ли указание на это в официальном документе, или нет.

Каким же образом отвечает мировая фарминдустрия на регуляторные вызовы и искушения?

3. Разделение и совмещение.

Критерии выбора мировой фарминдустрии Не полагаясь на двусмысленности руководств GMP, глобальная фармацевтика сама для себя формирует корпоративные подходы при выборе модели организации производств для препаратов «серой группы». Мы решили привести следующие основные факторы подобного выбора.

Подход на основе исторических категорий продуктов. Отдельные транснациональные компании продолжают использовать консервативный подход, обязанный во многом давно сложившемуся эмоциональному восприятию:

• цитотоксины, цитостатики, онколитики (далеко не всегда эти категории эквивалентны);
• антибиотики и прочие химиотерапевтические средства;
• стероиды;
• половые гормоны;
• пептидные гормоны;
• простогландины;
• опиодиды;
• иммуносупрессоры;
• сильно сенсибилизирующие продукты.

Лукавость фетишизации неких «особенных» категорий продуктов хорошо понятна на примере последней группы. Согласно амбулаторной статистике, следующими после беталактамов по частоте аллергических реакций являются аспирин и прочие нестероидные противовоспалительные средства, которые почему-то в свете данного подхода не стремятся выделять в отдельное производство.

Некоторые компании при оценке границ возможностей держат нос по ветру, учитывают регуляторные настроения и даже информацию, просачивающуюся из регуляторной кухни. Так, по последним сведениям, проект изменений пп. 3.6, 5.18 EU GMP, вынесенный в узкий круг обсуждения, включал черный список, состоящий из цитотоксинов/цитостатиков, бета-лактамов, радиофармпрепаратов, БЦЖ-вакцин, прочих сильно сенсибилизирующих, генотоксичных или тератогенных веществ. Серый список, допускающий совместное производство при условии обоснования рисков, был представлен не бета-лактамными антибиотиками, гормонами, иммуносупрессорами и даже противопаразитарными средствами.

Подход на основе географии. Такой подход перекликается с первым, так как размещение производственной площадки и целевые, а также потенциальные рынки сбыта со всеми совокупными регуляторными барьерами и ограничениями вместе с избранной для данных регионов стратегией бизнеса компании предопределят выбор между совместным и раздельным производством. Глобальные поставки в десятки стран требуют от менеджмента производственной площадки руководствоваться наивысшими из имеющихся нормативных требований и, соответственно, ориентироваться на самые жесткие «черные списки». Интересно, что нарицательные индийские препараты выпускаются согласно действующего индийского руководства по GMP, которое различает половые гормоны и, например, глюкокортикоиды, требуя для первых все тех же «выделения и обособления».

Подход на основе оценки потенциала продукта и прогнозов продаж. Стратегия разогрева спроса и массированного вывода перспективного блокбастера, позволяет сразу стартовать со значительных продаж, для удовлетворения которых транснациональные фармкорпорации предпочитают изначально концентрировать производство продукта для всех рынков на одной глобальной площадке полного технологического цикла. Конечно, очень немногие компании располагают таким портфелем продуктов, для которых строительство одного завода стоимостью от USD 200 млн. до USD 2 млрд. может считаться оправданным.

Нетрудно заметить, что предыдущие 3 подхода – это решения для богатых, являющихся законодателями мод в господствующей на сегодня модели массовой медицины. Тем не менее, необходимость оптимизации расходов, ценовая конкуренция со стороны дженериковых производителей, падение продуктивности исследований и разработок, возросшие ожидания социальной ответственности, а теперь еще и мировой экономический кризис – ставят под сомнение жизнеспособность подобной модели, на смену которой уже идет медицина персонифицированная с ее новыми ценностями и критериями принятия решений.

Мультиноменклатурное производство твердых лекарственных форм ОАО «Фармак». Методология оценки рисков совместного производства была применена в ходе реализации и запуска этого Проекта в 2005–2008 годах

Какими подходами для выбора сочетаемости должны руководствоваться экспериментальные производства, пилотные клинические участки, контрактные организации, дженериковые производители? Какими подходами могут руководствоваться местные игроки молодых дженериковых рынков стран СНГ, игроки, снимающие прибыль не классической схемой целенаправленного вывода под окончание патента, а массированными бомбардировками десятками доморощенных дженериков? Очевидно, таким компаниям можно воспользоваться подходом оценки рисков для определения допустимых пределов перекрестной контаминации на основе угрозы для пациента и оценки способности удерживать такие риски в заданных пределах в случае совместного производства.

Подобный подход находится в резонансе с регуляторной парадигмой, все больше тяготеющей к идее о том, что выделение или совмещение производств должно определяться не химической структурой или фармакотерапевтической группой конкретного вещества, но его фармакологическими, токсикологическими и физиологическими свойствами.

Управление рисками – логичный ответ на все нарастающие усложнения и неопределенность окружающего мира в целом и фармацевтической отрасли в частности. Безусловно, пока еще регуляторные попытки внедрения данной концепции в фармацевтическую практику могут выглядеть неловкими и спровоцировать производителя на формальное отношение к рискам. Тем не менее, при всем уважении к соавтору первых британских стандартов GMP Джону Шарпу, его обвинения в принципиальной несостоятельности и спекулятивности концепции управления рисками для фарминдустрии, опубликованные в российском журнале «Технология Чистоты», могут восприниматься лишь как естественная реакция патриарха надлежащей практики на все многообразие нынешнего времени.

В самом деле, число технологических платформ и средств продвинутой терапии нарастает снежным комом. Для подобных продуктов уже само EU GMP расписывается в свой беспомощности выдать однозначные регуляторные наставления, ибо в Приложении 2 Пункт 7 «Природа продукта и используемое оборудование определят уровень сегрегации, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации».

Ободрившись имеющимся прецедентом, позволим себе надеяться, что и для препаратов «серого списка» наступят времена, когда регулятор передаст на усмотрение производителя выбор между раздельным и совместным производством, доверяя (но проверяя!) его компетенции обеспечить безопасность пациента и качество продукта наилучшим способом.

О практическом применении подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производств, а также о возможных сценариях создания и модернизации многоцелевых производств для фармацевтической отрасли на постсоветском пространстве будет рассказывать окончание статьи в следующем номере.

«Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009

Михайленко В.А.

Михайленко В.А.,
директор ООО «Фарминженер»,
кандидат технических наук,
г. Киев, Украина

В данной статье мне хотелось рассказать о тех проблемах и ошибках, которые возникают в процессе проектирования новых и реконструкции действующих фармацевтических предприятий с целью приведения их на соответствие требованиям Европейских правил GMP. Основанием для написания данной статьи является 12-летний опыт работы по проектированию и проведению реконструкций фармацевтических предприятий как в Украине, так и в других странах СНГ: России, Республики Беларусь,  Кыргызстан, Казахстан. Многие предприятия сталкиваются с проблемами при выборе проектной организации, технологического оборудования, строительных конструкций для чистых помещений, систем водо и воздухоподготовки и т.д. При этом возникают следующие вопросы:

С чего начинать? Как избежать ошибок? На чем можно сэкономить?

Постараюсь ответить на данные вопросы в своей статье. Начинать необходимо с разработки оптимального концептуального проекта. Для этого надо выбрать инжиниринговую компанию, которая поможет разработать концепцию строительства или реконструкции фармацевтического предприятия. Я хочу подчеркнуть, что для успешной реализации проекта необходимо сотрудничать с инжиниринговой компанией, а не с проектной.

В чем же различие?

Инжиниринговая компания может помочь с выбором технологии производства, подбором основного и вспомогательного оборудования, проведением валидации построенного предприятия, обучением персонала, разработкой документации по системе качества, аудита предприятия на соответствие требованиям GMP. Как правило, инжиниринговая компания предлагает поставку конструкций чистых помещений, оборудования для кондиционирования воздуха и т.д. Это называется проектирование и строительство чистых помещений «под ключ». Хочу предостеречь технических руководителей фармацевтических предприятий, не поддавайтесь на шантаж со стороны проектных организаций, которые ставят условия: «если Вы не купите чистые помещения или оборудование у нашей компании, то не получите сертификата GMP». Это не правильно и не корректно. Вам должны предложить разные варианты, а вы можете выбрать, какой вам подходит по цене. В конечном итоге ответственность за соответствие вашего предприятия требованиям GMP возлагается на производителя лекарственных средств. В правилах GMP нет указаний, из каких материалов должны быть выполнены чистые помещения, главное, чтобы они отвечали требованиям по защите производственного процесса от воздействия окружающей среды и обеспечивали заданный класс чистоты.

Для чего выполняется концептуальный проект?

Прежде всего, для того, чтобы определиться с планировочными решениями, габаритными размерами и высотностью здания, высотами потолков. В конечном итоге, заказчик должен получить ответы на вопросы: сколько необходимо электроэнергии, воды, тепла, газа, сжатого воздуха и т.д. На основании чего можно сделать вывод, подходит ли выбранная площадка для нового строительства, имеются ли на данной площадке все необходимые технические средства для проектируемого производства. Но все эти расчеты невозможно выполнить без четкого знания, какая технология будет использоваться и какое будет выбрано оборудование, в том числе и вспомогательное по подготовке воды и воздуха.
Поэтому концептуальный проект должен быть тщательно проработан повсем разделам. Подробный перечень работ, который должен быть выполнен на стадии концептуального проекта, представлен в Приложении №1. По результатам выполнения концептуального проекта заказчику должны быть представлены расчеты инвестиций, которые необходимы для реализации проекта, на основании которых принимается решение о начале строительства. В пояснительной записке должны быть описаны все технологические процессы, а также все процедуры по подготовке персонала, помещений,
оборудования и мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации. Объем записки должен быть достаточным, чтобы оценить соответствие принятых проектных решений требованиям GMP.

Концептуальный проект должен пройти экспертизу. Данная процедура называется квалификацией проекта DQ (design qualification). Желательно, чтобы экспертизу проекта выполнили инспекторы, которые потом будут проводить сертификацию предприятия на соответствие требованиям GMP.
Возникшие в процессе квалификации проекта существенные замечания необходимо устранить при доработке проекта.

Замечания на бумаге устранять намного дешевле, чем после ввода нового строительства в эксплуатацию. Только после утверждения и согласования концептуального проекта можно приступать ко второму этапу – выполнению рабочего проекта.

В чем же заключаются особенности проектирования фармацевтических предприятий?

Вопервых, приоритетом для проектирования являются правила GMP. Необходимо выполнить проект таким образом, чтобы соблюдались все требования размещения производственных помещений в соответствии с последовательностью технологических процессов. Предусмотреть мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации: изолированные помещения на каждый производственный процесс, перепады давления между коридором и производственными помещениями, очистка отходящего воздуха из каждого помещения, отсутствие рециркуляции воздуха, где это недопустимо, и т.д. В концептуальном проекте должны быть представлены чертежи со схемами потоков движения персонала, сырья, готовой продукции, отходов, планы помещений с указанием классов чистоты, перепадов давления. Данные чертежи не являются обязательными при проектировании других производств, но для экспертизы проекта и оценки соответствия принятых проектных решений требованиям GMP, они являются обязательными.

Вовторых, существенно отличается по содержанию пояснительная записка. В пояснительной записке проекта по фармацевтическому предприятию инспекторы требуют описание подробных процедур по подготовке персонала, оборудования и производственных помещений.

Втретьих, существенное отличие в требованиях к отделке помещений, подготовке воздуха, устройству полов, сливных трапов, подготовке и хранению воды очищенной и воды для инъекций, сжатого воздуха и т.д.

Вчетвертых, что самое главное, это трудности, возникающие при проектировании по GMP, по планировке помещений и соблюдению норм пожарной безопасности и охраны труда. Особенно это касается производственных помещений категории «Б» и «А» по взрывоопасности и пожарной опасности. В данном случае мы сталкиваемся с проблемами полного противоречия правил GMP и норм пожарной безопасности. Это касается подвесных потолков, работы систем вентиляции, примыканию к наружным стенам с окнами больших размеров и толщиной, устройство противопожарных шлюзов и т.д.

Тем не менее, эти проблемы могут быть решены при правильном подходе к проектированию помещений с данными категориями пожарной опасности. Как это сделать и какие еще возникают проблемы и ошибки при проектировании фармацевтических предприятий я надеюсь изложить в продолжении данной статьи в следующем номере журнала.
Приложение №1

Перечень работ, выполняемых
при разработке концептуального
проекта:

• сбор исходных данных для проектирования;
• подбор основного и вспомогательного оборудования;
• изучение технических условий, определяющих параметров и требований к будущему производству;
• разработка общих планов помещений с указанием потоков персонала и материалов;
• разработка планов помещений с размещением основного и вспомогательного оборудования;
• разработка планов размещения технического этажа и вспомогательных помещений;
• расчеты потребления сжатого воздуха;
• принципиальная схема подго товки сжатого воздуха;
• принципиальные технологиче ские схемы по производству лекарственных средств;
• расчеты потребления очищен ной воды и воды для инъекций;
• принципиальная схема водопод готовки;
• принципиальная схема воздухо подготовки и кондиционирования воздуха;
• разработки планов размещения цеховых складов сырья и готовой продукции;
• разработка планов помещений микробиологической и химикоаналитической лабораторий ОКК;
• расчеты по потреблению энергоресурсов;
• разработка таблицы по потреблению энергоресурсов;
• разработка краткой пояснительной записки с описанием основных проектных решений;
• расчеты таблиц водопотребления и водоотведения;
• предварительные графики выполнения работ;

ООО «ФАРМИНЖЕНЕР»

Проектирование, валидация, инжиниринг, консалтинг.
Обучение в области фармацевтического производства.
Фирмой «Фарминженер» выполнено 64 проекта для фармацевтических
предприятий Украины, России, Беларуси, Казахстана, Кыргыстана.
Проекты, выполняемые фирмой, учитывают последние достижения в области
строительства фармацевтических производств в соответствии с требованиями GMP.
Наши координаты:
03067, Украина, г. Киев
пер. Машиностроительний, 28, оф. 212
тел. (044) 406-72-90, 458-31-03, тел./факс. (044) 501-93-45
Еmail: farming@optima.com.ua

www.farming.com.ua

Статья напечатана в журнале
«Промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль.» №6 (11) декабрь 2008