Лучшее лабораторное оборудование

20% экспонентов на Pittcon 2010 – это компании, штаб-квартиры которых находятся в Великобритании, Германии, Голландии, Италии, Канаде, Китае, Франции и Японии. В этом году на выставке было представлено 117 новых участников. Наградами были отмечены следующие наиболее передовые разработки.

Первая премия: прибор фирмы Affinity Biosensor для измерения размеров частиц. Устройство определяет размеры частицы путем измерения массы частиц, проходящих через микроканал, помещенный в MEMS резонатор.

Вторая премия: Масс-спектрометр SPECTRO MS фирмы Ametek позволяет одновременно сканировать образец на присутствие химических элементов от лития до урана.

Третья премия: масс-спектрометр infiTOF компании MSI Tokyo, основанный на использовании нанотехнологий, что позволило уменьшить габариты этого спектрометра высокого разрешения до размеров персонального компьютера.

Лучшее лабораторное оборудование

Одной из «горячих» тем на экспозиции Pittcon 2010 была ультра-высокоэффективная жидкостная хроматография (Ultra-High Performance Liquid Chromatography – UHPLC). В этой категории компания Waters Corp представила хроматограф ACQUITY UPLC H-class. Наряду с повышением скорости процесса анализа, этот аппарат потребляет меньше растворителя при сохранении точности результата. На пресс-конференции в рамках Pittcon 2010 вице-президент по маркетингу корпорации Waters Corp сказал, что хроматограф ACQUITY UPLC H-class за 15 минут выполняет объем исследований, на который ранее нужно было потратить три часа (более подробно – статья в одном из следующих номеров нашего журнала).

Компания Shimadzu Scientific Instruments продемонстрировала новую разработку SHIMADZU для ультра-высокоэффективной жидкостной хроматографии (UHPLC) под названием NEXERA. Эта система создана с целью получения хроматограмм с высокой скоростью и высоким разрешением, обеспечивая при этом отличную точность, близкое к нулю значение переноса остаточного загрязнения, стабильность и надежность анализа. NEXERA отличается также сокращенным циклом при автоматическом вводе проб, высокой производительностью с возможностью одновременной установки в приборе более 4600 проб (более подробно – статья на стр. 72).

Лучшее лабораторное оборудование

Новая модель жидкостного хроматографа Agilent 1290 INFINITY LC открывает следующий уровень производительности, скорости разделения, чувствительности для выполнения методик как в области HPLC, так и UHPLC, RRLC.

Agilent 1290 INFINITY LC – первая система, которая позволяет работать с колонками HPLC или UHPLC любых производителей в широком диапазоне значений внутреннего диаметра и длины, а также дисперсности сорбентов. 1290 INFINITY – «бесконечность» – открывает действительно бесконечные возможности для решения сложных аналитических задач в LC и LC/MS.

Лучшее лабораторное оборудование

Диапазон мощности 1290 INFINITY сочетает в себе сверхвысокое давление – до
1200 бар, а также скорость потока – до 5 мл/мин, что обеспечивает наивысшую производительность ЖХ-системы (более подробно – статья на стр. 60).

В 2011 году экспозиция Pittcon запланирована на 13–18 марта в Атланте, Джорджия, США. Ожидается, что на Pittcon 2011 будет представлено еще больше передовых разработок оборудования и технологий.

«промышленное обозрение. Фармацевтическая отрасль», апрель №2 (19) 2010

Гармонизация на глобальном уровне

Внедрение единых стандартов на международном уровне – это достаточно долгий процесс, особенно если эти стандарты касаются сложных процессов. Тем не менее, гармонизация регуляторных требований в фармацевтическом секторе на глобальном уровне набирает силу. В корне данной тенденции лежит все возрастающая степень глобализации самого фармацевтического производства. Кроме повышения эффективности, гармонизация регуляторных требований должна в итоге обеспечить широкий доступ к качественным лекарствам всем тем, кто в них нуждается, независимо от того, где они находятся географически

На сегодня процесс гармонизации еще далек от приемлемого уровня. Это приводит к существенным потерям времени и средств в фармацевтической отрасли. Например, согласно данным, приведенным в обзоре Европейской федерации фармацевтических предприятий и ассоциаций (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations – EFPIA), в некоторых случаях затраты на подготовку досье на новый препарат могут составлять 15–20% от стоимости клинических испытаний, в проведение которых инвестируют сотни миллионов долларов. Исследование показало, что существует большое число инспектирующих организаций, отчасти ненужных, которые требуют для своего существования сотни тысяч долларов в день. Ведь на инспекцию одного производства тратится от 1000 до 2500 человеко-часов. Гармонизация подходов к подготовке досье, внедрение единых стандартов инспекции производств помогли бы избежать ненужных затрат в фармацевтическом секторе в целом и направить сэкономленные ресурсы на решение нужных задач. (Европа Сегодня)

Существенные результаты были достигнуты за последние пять лет в области стандартизации требований к R&D и клиническим испытаниям, а также гармонизации регуляторных требований к готовым лекарственным формам, активным фармацевтическим ингредиентам (АФИ) и вспомогательным веществам.

Китай

Основной движущей силой процесса гармонизации регулирования в фармацевтическом секторе является Международная конференция по гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов, используемых человеком (International Conference on Harmonization – ICH). На протяжении уже 21 года деятельность ICH направлена на устранение излишней документации и упрощение процесса разработки, производства и регистрации фармацевтических препаратов. ICH состоит из представителей регуляторных органов, Фармакопей и производителей лекарственных препаратов из США, Японии и стран Европы. Силами этой организации был разработан общий подход к проблеме гармонизации и расставлены приоритеты для реализации этого сложного и многостороннего проекта.

Кроме ICH, гармонизацией регуляторных требований в фармацевтическом секторе занимается ряд других организаций, например, Комитет по вопросам Фармакопеи США (US’s Pharmacopeias Discussion Group). Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization) также вовлечена в процесс гармонизации, как и Всеамериканское общество по гармонизации регулирования в области лекарственных препаратов. Другие группы, занимающиеся гармонизацией регуляторных требований в различных странах, сконцентрировали свои усилия на отдельных проблемах в области активных фармацевтических ингредиентов и вспомогательных веществ.

Нью-йорк

Некоторые успехи в области гармонизации

В качестве примера можно привести прогресс, достигнутый США и странами Европы по гармонизации регуляторных требований в фармацевтических секторах этих стран. Применяя рекомендации ICH относительно стандартов качества и используя общий формат технической документации, США и Европа вышли на единую форму досье для ряда лекарственных препаратов.

Япония, которая еще пять лет назад двигалась по пути национальных стандартов, сейчас проявляет значительную заинтересованность в сотрудничестве в направлении гармонизации регуляторных требований в фармацевтике.

Возможно, наиболее значимым символом прогресса в области гармонизации, достигнутого в 21-м столетии, является единая электронная форма технической документации, которую компании используют для подготовки регистрационного досье. В качестве шутки теперь вспоминают то время, когда для доставки всего объема документов регистрационного досье в регуляторные органы нужно было брать грузовик.

В области гармонизации стандартов производства фармацевтических препаратов, процесс, проходящий в настоящее время, является непосредственным отражением реалий поставки большинства АФИ в США и страны Европы из Индии и Китая. Два года назад Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration – FDA) и Фармакопея США (USP) открыли представительства в Китае, Индии и странах Латинской Америки. Наличие представительств FDA и USP непосредственно в странах-производителях позволило улучшить их взаимодействие с местными регуляторными органами, производителями и фармакопеями.

Прогресс в области гармонизации Фармакопей, АФИ и вспомогательных веществ

Гармонизация Фармакопей началась около 10 лет назад. Со временем удалось наладить хорошее сотрудничество между Фармакопеями США, Японии и Европы. Однако, гармонизация в этой области является долгим и чрезвычайно трудоемким процессом. Например, Группа патентной документации США (USP’s PDG) проработала до сих пор только 27 из 34 общих положений и 40 из 63 монографий по вспомогательным веществам.

Предпринимаются попытки гармонизировать монографии вплоть до готовых лекарственных препаратов.

На глобальном уровне одним из ключевых моментов является гармонизация параметров качества АФИ и вспомогательных веществ. Планируется, что Фармакопея США будет содержать монографии по всем вспомогательным веществам фармацевтического назначения согласно списку FDA. При этом будет создана международная рабочая группа по распространению передового опыта. Европейский директорат качества медицинских препаратов (The European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare – EDQM) установил двусторонние связи с FDA США и аналогичным агентством Австралии
(Australia’s Therapeutic Goods Administration – TGA) по обмену конфиденциальной информацией по АФИ и вспомогательным веществам. В рамках этих договоренностей, как пилотный проект, в прошлом году начались взаимные инспекции.

Япония

Для гармонизации на глобальном уровне параметров качества вспомогательных веществ рассматривается несколько возможностей. Одна из них – применение требований GMP к производству вспомогательных веществ; другая – участие производителей в добровольной программе инспекции производств независимыми аудиторами. Международная ассоциация аудиторов качества вспомогательных веществ фармацевтического назначения (International Pharmaceutical Excipients Auditing) проходит регистрацию в Американском национальном институте стандартов, что позволит ей выполнять функцию независимого аудитора качества.

Остающиеся различия

Гармонизация не означает буквального повторения всех процедур регистрации фармацевтических препаратов. Всегда будут оставаться различия в подходах, используемых разными регуляторными ведомствами. Даже в рамках одного Евросоюза новое лекарство можно зарегистрировать «централизовано», т.е. через органы ЕС, или пойти путем регистрации в национальных агентствах. Стратегией FDA США является гармонизация требований к безопасности фармацевтических препаратов в США и ЕС, хотя некоторые различия подходов и процедур все же будут оставаться.

Национальная специфика видна на примере проведения инспекции фармацевтического производства. FDA США, например, концентрируется на расследовании случаев отклонения от нормы, правилах валидации, содержании и чистоте оборудования и производственных помещений. В странах ЕС основные усилия направлены на соответствие чистоты помещений и их классификации, содержание оборудования и лабораторный контроль. В Японии инспектора предъявляют повышенные требования к качеству сырья, чистоте производственного оборудования и внешнему виду готовых фармацевтических препаратов.

«Фармацевтическая отрасль», апрель №2 (19) 2010

радиофармпрепараты

Современный ядерный медицинский центр можно назвать самым сложным и самым дорогостоящим медицинским комплексом. В России таких центров всего семь, тогда как в США их насчитывается более тысячи.

Информационный ресурс GMPnews.RU продолжает публикацию статей, подготовленных специалистами международной компании FAVEA. Настоящий материал посвящен современным радиофармацевтическим препаратам, которые применяются в ядерной медицине.

Радиофармацевтические препараты представляют собой вещества, содержащие внутри своей молекулярной структуры радиоактивный изотоп или радионуклид, который в процессе метаболизма высвобождается из молекулы препарата и становится активным излучателем радиоволн. Положительной особенностью радиофармацевтических препаратов является их абсолютная естественность для человеческого организма. В настоящее время препараты данной группы используются в ядерной медицине, как с диагностической, так и с терапевтической целью. На применении радиофармпрепаратов, к примеру, основываются позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) – самый современный метод диагностики в онкологии, и сцинтиграфия – метод функциональной визуализации органов человека.

Радиофармпрепараты в свете современной медицины

Радиофармацевтические препараты получают при помощи радиохимического синтеза. На практике это означает, что радионуклид «встраивается» в химическое вещество.  К сложностям производства относятся, в частности, подготовка радионуклида и проблема периода полураспада радионуклида. Радионуклиды, как правило, получают  в ядерных реакторах или в ускорителях и генераторах радиофармацевтических веществ. Само производство радиофармпрепаратов представляет собой технологический процесс, который включает упоминавшееся получение радионуклида, приготовление меченых веществ, получение лекарственных форм с мечеными веществами, а также оценку качества готовой продукции.

В настоящее время радиофармацевтические вещества играют значительную роль в современной медицине. На вооружении ядерной медицины находится целый ряд методов, из которых наиболее часто применяются исследование функции камер сердца, исследование кровоснабжения миокарда, визуализация участков некроза миокарда.
В ядерной онкологии радиофармацевтические средства используются как для диагностики, так и для лечения. Речь идет о направленном воздействии радионуклидов на опухоль с последующим их накоплением.

Петр Прохазка
специалист FAVEA по фармацевтическим технологиям

www.favea.org

О компании FAVEA
Одно из направлений компании FAVEA – медицинский инжиниринг. Наши специалисты, обладая большим опытом строительства медицинских центров в Европе, а также модернизации фармацевтических производств в России и в странах СНГ, на сегодняшний день подготовлены для реализации проектов любой степени сложности, в том числе и ядерных медицинских центров. По статистике, в радионуклидном лечении нуждаются около 50 тысяч россиян ежегодно. Однако медицинских центров современного уровня, к большому сожалению, не хватает.

В фармацевтической отрасли США внедрение РАТ (Process Analytical Technology – аналитика технологических процессов) становится требованием уже сегодняшнего дня

Process Analytical Technology – аналитика технологических процессов

Для скорейшего внедрения РАТ у фармацевтических производителей есть несколько причин. Во-первых, поставки генериков из Индии и стран Юго-Восточной Азии оказывают ценовое давление на рынках развитых стран. По истечении строка патентной защиты доля генериков на рынке лекарственных средств (ЛС) возрастает. Во-вторых, потребители медикаментов стараются ограничить цены посредством законодательных инициатив. Так, например, если Президенту США Обаме удастся провести через Конгресс свою программу здравоохранения, очень вероятно она будет содержать законодательные ограничения цен на лекарства. Кроме того, за последние два года в фармацевтической отрасли возникали проблемы, в том числе и с качеством, которые негативно повлияли на репутацию этой отрасли. Так, например, 20 апреля 2009 г., агентство Associated Press (AP) сообщило, что в результате выбросов отходов некоторых производителей произошло попадание кодеина, антибиотиков и гормонов в питьевую воду. В итоге правительство США может очень быстро изменить формулировку в законодательной инициативе по внедрению РАТ в фармацевтической отрасли от рекомендации к безусловному требованию.

Внедрение РАТ предполагает, что информация с датчиков о ходе производственного процесса используется для управления этим процессом в режиме реального времени. FDA США рекомендовало использовать данный принцип управления процессом в фармотрасли, и многие опасаются, что скоро она будет требовать выполнение этой рекомендации в обязательном порядке. История, изложенная агентством АР в апреле, может быть последней каплей, после чего FDA потребует от фармпроизводителей интегрировать данные контроля эмиссии отходов в управление процессом в целом.

В настоящее время многие приложения РАТ в фармацевтике, о которых можно прочитать в прессе, на самом деле не позволяют управлять процессом, а используются только для сбора информации с датчиков. С другой стороны, многие химические производства, нефтехимия и другие используют данные о процессе для активного управления этим процессом, хотя и не признают, что они используют технологии РАТ.

Существенным толчком к реализации РАТ в фармацевтической отрасли может стать и тот факт, что химическая и нефтехимическая отрасли значительно опередили производителей лекарств в использовании информации о технологическом процессе для его контроля. Поэтому фармотрасли есть откуда позаимствовать опыт РАТ для решения своих задач, хотя у производителей лекарств может быть и свое видение данного вопроса. В некоторых случаях, даже если производители ЛС используют контроль показателей в режиме реального времени при помощи датчиков, они воздерживаются называть свою систему управления процессом РАТ. А иногда трудно провести грань между РАТ и надлежащей инженерной практикой (Good Engineering Practice – GEP).

Например, компания Raylo Сhemical, подразделение Gilead в Канаде, для обеспечения качества продукции установила анализаторы на линии по производству активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), которые используются для производства противораковых и антивирусных ЛС. Большинство продукции экспортируется в США и проходит сертификацию FDA. Компания должна продемонстрировать управление производственным процессом на всех этапах, а также доказать регулярность проведения калибровки измерительных приборов. Изменения на уровне процентов уже имеют значение. Например, увеличение полезного выхода продукции на 1-2% означает повышение доходности в той же степени.

Для Raylo Сhemical критически важным является измерение pH в течение производственного процесса. Компания использует pH сенсор DolpHin производства Foxboro Measurements & Instruments. Полезный продукт получают из раствора с определенным pH, полученного в результате растворения органической смеси в воде. pH раствора измеряют и доводят до нужного уровня. Для этого раствор принудительно циркулируют снизу вверх в каждой емкости. Измерение pH проводится в верхней части емкости. В зависимости от данных pH сенсора в раствор добавляется подготовленная щелочь или кислота, пока не будет достигнут нужный уровень pH. Если заданный уровень сохраняется на протяжении двух минут, раствор переходит на следующий производственный участок, и измерения pH последовательно проводятся на каждом из этапов кристаллизации. Анализатор pH дает результаты измерений в режиме реального времени, что важно для сокращения времени цикла.

Компания Raylo, однако, является одним из немногих фармацевтических производителей, которые признают использование измерений для управления процессом в режиме реального времени.

А где же РАТ?

В прошлом году издание Control Global отмечало, что, по-видимому, есть не более полудюжины фармпроизводителей, которые реализуют реальные проекты внедрения РАТ. Наибольшей проблемой оказалась не сама концепция РАТ, а ее реализация. Некоторые компании организовали сбор данных о процессе, но не предусмотрели механизм использования этой информации для управления процессом. Это подтверждается опытом компании Optimal Industrial Automation, которая занимается интегрированием систем РАТ. Причинами проблем с реализацией РАТ эта компания называет нежелание связываться с регуляторными органами для сертификации нового процесса, а также установившееся мнение, что выгоды от внедрения РАТ экономически недостаточно оправданы. Первая причина основана на эндемическом страхе перед регуляторными органами, вторая связана с боязнью потери высокой доходности. Представители компании Yokogawa отмечают, что риск вмешательства новой технологии в уже установившийся, сертифицированный и высоко доходный производственный процесс считается неоправданно высоким. Это обычно относится к производителям лекарств, защищенных патентом. В этом случае доходность производства данного лекарства настолько велика, что у производителя нет стимула стремиться к повышению эффективности процесса. Тем не менее, по окончании строка действия патента, когда доходность резко снижается, производитель может включить РАТ на начальном этапе разработки производственного процесса. В дальнейшем он будет перенесен на низкозатратное производство и сертифицирован с учетом РАТ.

Хотя ведется много разговоров о РАТ, реальное применение этого способа контроля в коммерческом производстве до сих пор достаточно ограничено. Если электронная промышленность готовится к внедрению производственных процессов уровня 8-sigma, то фармацевтическая до сих пор борется за уровень 3-sigma.

Трудности на пути реализации РАТ

Несмотря на широкое применение датчиков процессов во многих отраслях, фармпроизводители не спешат следовать этому примеру, настаивая на уникальности своих проблем. Представитель компании Optimation отмечает большой объем информации, необходимой для реализации РАТ, поскольку теперь данные нужно собрать о каждом объекте из производственной партии, которая для таблеточного производства может состоять от 10 000 до 200 000 таблеток. Сбор и обработка данных о каждой таблетке предполагает работу с массивом информации большим, чем при простой регистрации температуры, давления, влажности и других параметров процесса. Обработка информации о каждом объекте партии и особенно алгоритм принятия решения на основе этой информации должны быть полностью апробироваваны, поскольку это лежит в основе вывода о пригодности продукта.

Но работа с такими большими массивами данных не является чемто уникальным в других отраслях. Например, компания Valero Energy использует программное обеспечение, разработанное Canary Labs, для сбора и обработки 70 000 данных, измеряемых на 17 различных участках одного процесса. В централизованном архиве на компьютерах компании хранятся и доступны в режиме on-line данные измерений с интервалом в одну секунду за последние три месяца, с интервалом в одну минуту – за год, и с интервалом в один час – за пять лет. При необходимости доступен полный архив данных, начиная с 1990-х гг. И такие примеры не единичны в других отраслях. Трудно представить, что среднее фармпроизводство потребует операций с большим массивом данных, чем, например, в приведенном выше случае.

Фармацевтические компании, принявшие на вооружение РАТ, лучше всего могут увидеть перспективу на опыте химической и нефтехимической отраслей. Так, компания Analytical Specialties поставляет на Dow Chemical датчики и устройства управления процессами в режиме реального времени. Dow Chemical использует эти системы для анализа уровней кислорода и CO при управлении процессом в камере сгорания. При этом сокращение энергозатрат обычно составляет от USD 300 тыс. до USD 500 тыс. за год на каждую камеру сгорания. Сейчас Dow Chemical испытывает туннельные лазеры на диодах в качестве датчиков в печах, работающих на этилене, а также для других процессов с высоким потреблением энергии. Ожидаемый уровень экономии энергозатрат превышает USD 10 млн. в год. Dow Chemical также контролирует уровень ацетилена в крекинг-процессе. В результате экономия расходов сырья и энергии составляет USD 200 тыс. В год на каждый установленный анализатор. Проводятся измерения уровня NH3, CO, CO2, H2S и других параметров, которые могут привести к загрязнению продукта или к чрезмерным энергозатратам.

Введение новых требований в законодательство

Новые более жесткие требования вводятся для всех отраслей промышленности. В США это, например, Акт о чистоте воды, который требует сократить выброс нефтепродуктов в очистительные системы. Европейское законодательство также обращает внимание на содержание нефти в воде. Поставлена цель сократить на 15% выбросы углеводородов в воду. Правительства и ассоциации, такие как Агентство защиты окружающей среды, требуют соблюдения определенных норм, что в свою очередь приводит к росту спроса на приборы анализа производственных процессов.

Для разработки систем РАТ, применимых в фармотрасли, свои усилия объединили некоторые из самых крупных поставщиков такого оборудования. Компании Thermo Fisher Scientific и Siemens недавно объединили анализаторы Thermo Fisher и программное обеспечение SIPAT для создания комплексной системы РАТ для управления производственными процессами в фармотрасли. Компания ABB выпустила программное обеспечение под названием Industrial eXtended для РАТ, которое включает возможности по сбору и анализу данных совместно с управлением процессом – все функции содержатся в одной системе. Аналогичное программное обеспечение под названием synTQ для РАТ предлагают совместно компании Optimal и Emerson Process Management.

Ситуация меняется, и системы анализа и управления процессами все больше входят в фармотрасль. И, если требуется надлежащим образом установить такую систему, то имеет смысл следовать руководству по РАТ и использовать соответствующее программное обеспечение.

Фармацевтическая отрасль, февраль №1 (18) 2010

В Латвии будет создано представительство Generex Biotechnology Baltic, которое станет первым бюро предприятия в странах Европы. Бюро планирует стать опорным пунктом для экспансии предприятия в Евросоюз. Планы предприятия весьма амбициозны. После процесса регистрации медикаментов, бюро станет пунктом, откуда медикаменты предприятия будут экспортироваться в другие страны ЕС.

Сейчас инвестиции в развитие предприятия в Латвии планируются в объеме 100 тысяч долларов, но с увеличением объема работы увеличатся и объемы инвестиций. «Возможно, в будущем будет принято решение открыть производство в Европе, тогда Латвия получит преимущество при выборе места для нового предприятия»,- пояснила президент компании Анна Глускина. По ее словам, Латвия в качестве платформы выбрана не случайно, в стране квалифицированный персонал, хорошее месторасположение. Интерес к продуктам компании проявляют и государственные, и частные структуры, особенно к вакцинам, поэтому в коммерческом успехе предприятия в Европе президент не сомневается.