Проблемные вопросы GMP: Взгляд с позиции инспектора и производителя

Александр В. Александров
Александр В. Александров, генеральный директор международной аутсорсинговой компании «ВИАЛЕК», аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

На наш взгляд, пришло время рассматривать вопросы GMP, которые вызывают неоднозначные трактовки. Актуальность тематики повышается еще и из-за отсутствия на постсоветском пространстве GMP-инспекторов с европейским уровнем компетентности, а также профессиональных организаций, имеющих желание принимать на себя стандартизацию проблемных вопросов.

Искренне надеемся, что наши соображения помогут инспекторам в оценке производителей лекарственных средств, производителям в понимании инспекторов. Мы не претендуем на мнение «конечной инстанции», но и не боимся высказывать свою точку зрения.

Проблемный вопрос 1: Возможность производства антибиотиков совместно с другими лекарственными препаратами

Вопрос производства антибиотиков на общих площадях фармацевтических компаний уже многие годы вызывает озабоченность, и, тем не менее, до сих пор проблематичен. Во многом наша позиция, представленная по данному вопросу, основана на позиции инспекторов FDA США.

При приеме антибиотиков у 3-12 % пациентов отмечается развитие аллергических реакций. На практике, возможность совместного производства конкретного антибиотика определяется его сенсибилизирующей способностью. Память на сенсибилизирующие вещества попадает в клетки организма, аллергии могут развиваться и передаваться через кровь к другим людям (при переливании крови, беременности). Именно отсюда и имеем всю серьезность отношения к антибиотикам.

Общеизвестно требование в отношении раздельного производства пенициллинов от других групп лекарственных препаратов (п. 3.6, 5.19 GMP).

И действительно, наиболее критичной группой антибиотиков в отношении совместного производства с другими лекарственными препаратами (на одном участке) являются ?-лактамы. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм для всех ?-лактамов (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы и монолактамы), а также перекрестную аллергию – от сыпи до анафилактического шока. Известны случаи, когда цефалоспорины вызывали анафилактический шок у пациентов, восприимчивых к пенициллину, а также ситуации, когда у пациентов не восприимчивых к пенициллину возникали аллергические реакции на цефалоспорины.

В связи с этим, производство пенициллинов необходимо физически отделять от производства цефалоспоринов, и соответственно обе группы от всех других лекарственных препаратов, хотя это и не является прямым нормативным требованием. При этом, FDA допуская возможность проведения реконструкции участка, на котором производились ?-лактамы, для производства других групп ЛС, отмечает, что на данный момент не известны компании, которые смогли бы подтвердить успешность процедур дезактивации.

Производство ?-лактамов в отдельных зонах предполагает полное физическое разделение оборудования, персонала и наличие отдельной системы воздухоподготовки. Персонал ?-лактамных участков не может иметь доступа в иные производственные зоны. Действия по предупреждению контаминации следует тщательно регламентировать, и подтверждать их достаточность при самоинспекции (п. 5.20 GMP). К потенциальной опасности относят наличие неконтролируемого потока сырья, оборудования, инвентаря и персонала. При этом речь не идет о выносе подобного производства в отдельные здания. Однако, единая зона отбора проб сырья, наличие объединенных бытовых помещений и комнат приема пищи, уже может трактоваться как наличие потенциальной опасности.

Столь строгое требование объясняется тем, что очистка, при переходе на другой препарат, не включает в себя все без исключения элементы системы воздухоподготовки (трубопроводы, фильтры, основные рабочие блоки и т.п.). А подтверждение качества очистки требует адекватного отбора проб (в том числе, из воздуховодов) на остаточные количества антибиотиков. При этом, сама система воздухоподготовки по всей длине может иметь неровные поверхности, щели, которые позволяют неравномерно! накапливаться частицам антибиотиков в различных местах системы. Из-за этого, любой план отбора проб при очистке (смывы, воздух), может быть не репрезентативным по уровню контаминации. По данным FDA, не известны случаи успешной валидации очистки после пенициллинового производства. Более того, в практике мировых компаний известны ситуации, когда остатки ?-лактамов выявлялись через 6-8 мес. после последней производственной операции с подобным препаратом.

Следует обратить внимание на тот факт, что в соответствии с cGMP FDA (21CFR 211.176), при существовании потенциальной опасности перекрестной контаминации, необходимо проводить тестирование всех серий любого ЛС на наличие следов ?-лактамов. И соответственно, при обнаружении (свыше 0,006 ppm по пенициллину) – отказывать в разрешении на выпуск серии ЛС, независимо от других результатов.

По другим группам антибиотиков (макролиды, левомицетины, тетрациклины, аминогликозиды и др.), прямые запрещающие требования отсутствуют. Однако в последнее время, отмечаются некоторые опасения в отношении макролидов (кларитромицин, эритромицин, азитромицин и рокситромицин), которые проявляют стойкость к разрушению, и соответственно имеем сложности в очистке технологического оборудования. Потребность в отделении производства макролидов от других ЛС вопрос достаточно сложный, ведь если подходить с позиции сенсибилизирующих свойств, то ситуация не столь определенная как с ?-лактамами. По различным данным, аллергические реакции при приеме рокситромицина проявляются у 4-5% пациентов, азитромицина (6 %), кларитромицина и эритромицина – до 24 % соответственно, и при этом макролиды способны потенцировать действия различных лекарственных препаратов. На наш взгляд, как минимум, целесообразно отказаться от рециркуляции в системе воздухоподготовки при наличии макролидов в совместном производстве с другими лекарственными препаратами.

Регуляторные органы различных стран как правило подходят к данному вопросу индивидуально. К примеру, GMP Бразилии устанавливает требование отделенного от других ЛС производства в отношении любых антибиотиков.

Решение по производству антибиотиков в ситуации неопределенности – это вопрос выбора руководителей предприятия. С одной стороны достаточно успешный маркетинговый ход, с другой – предприятию может быть отказано в лицензии на производство других категорий ЛС, из-за наличия риска перекрестной контаминации и возможные серьезные последствия для пациентов. Так, основанием для отказа в лицензии на производство, или же наоборот в регистрации как минимум ?-лактамов могут быть п. 3.1, 3.6, 5.9, 5.10, 5.18 и 5.19 GMP-Руководства ЕС.

Проблемный вопрос 2: Возможные действия с продукцией при выявлении отклонений температурного режима в складских зонах

Красиво заявить о том, что в складской зоне недопустимы отклонения в температурном режиме, — принял установленные диапазоны и держи, — здесь не место техническим сбоям, ошибкам или халатности персонала, неисправности средств измерений, а уж если не удержал – «правильно» зарегистрируй! Тем не менее, на практике нередко случаются отклонения температурного режима. Конечно, любое отклонение требует устранения, тщательного поиска причин его возникновения и эффективное их устранение (т.н. корректирующие и предупреждающие действия).

Но это не решает вопроса, что же делать с самой продукцией, находящейся на хранении? Скорее всего, мнение инспектора будет между критичным «уничтожить» до «ну, если очень дорого, оцените возможный риск и придумайте что-нибудь», а вот мнение менеджеров предприятия вполне прогнозируемым – «А в чем собственно проблема? Использовать, если ОКК не возражает!». В любом случае, решение принимать, или как минимум оформлять, Уполномоченному Лицу, и какое бы ни было решение, оно будет иметь значительную долю неопределенности.

Хотя, ситуация с решением не столь безнадежна. Ответы на нее можно найти в пп. 5.65, 6.25, 6.29 и 6.30 GMP-Руководства. Используя методологию управления рисками по качеству (приложение 20 к GMP-Руководству, ICH Q9), к примеру метод ранжирования и фильтрации рисков, можно предложить вполне приемлемый алгоритм решения. Такой алгоритм представлен 7 основными шагами:

Подготовительный этап:

1)      Ранжировать исходное сырье, материалы, полупродукты и готовую продукцию по чувствительности к условиям хранения и перепаду температуры, влажности (см. табл. 2.1);

2)      Установить критичность отклонений режима хранения, зависящую от величины перепада температуры, резкости и продолжительности;

3)      Составить матрицу принятия решений (см. рис.2.1);

Действия при выявлении отклонений:

4)      Выбор решения, используя матрицу принятия решений;

5)      Принятие решения с программой необходимых действий;

6)      Мониторинг правильности (достаточности) принятых решений;

7)      Оценка необходимости внесения постоянных изменений.

Ранжирование объектов хранения (шаг 1)

Составляется полный перечень веществ и продуктов, подлежащих хранению. С помощью матрицы ранжирования рисков (пример для исходного сырья см. в табл. 2.1), каждому объекту рассмотрения присваивается соответствующий ранг (А, В или С).

Таблица 2.1 - Матрица ранжирования
Таблица 2.1 — Матрица ранжирования

Критичность сырья определяется тем, насколько критично изменение его показателей способно повлиять на качество (включая безопасность и эффективность) готового лекарственного препарата. Логику составления матрицы ранжирования оставим для других публикаций, однако хотелось бы обратить внимание на следующие особенности различных категорий объектов хранения (особенно исходного сырья):

— Как правило, понижение температуры не критично для кристаллических веществ, жиров, твердых лекарственных форм;
— При пониженных температурах в маслах может выпадать осадок, что потенциально улучшает их характеристики (очистка);
— Даже при незначительном повышении температуры, ферменты теряют в активности, однако потенциально это не влияет на качество готового препарата (если при использовании субстанции провести факторизацию) и т.п.

На практике, целесообразно выделить группу исключений, по которым при принятии решений учитываются специфические свойства и конкретика ситуации.

Определение критичности отклонений (шаг 2)

Если исходить из норм европейских документов по изучению стабильности (ICH Q1), приемлемым условием хранения большинства ЛС является средняя кинетическая температура 25±2 оС и относительная влажность 60±5 %. Конечно, можно поразмышлять на тему адекватности установленных отечественных режимов хранения лекарственных препаратов, например режим 15-25 оС – почему не 13-23 оС, или 17-27 оС? Тем не менее, диапазоны регламентированы национальными фармакопеями (например, ДФУ 1 изд., ГФ ХІІ изд. и т.п.) и не являются предметом данного рассмотрения.

Далее, важно оценить влияние резкого перепада температуры и его продолжительность. Согласно ICH Q1 превышение температуры более чем на 2 оС и влажности свыше 5% требует внимания, а перепад температуры более чем на 15 оС является критическим. При этом, целесообразно обратить внимание на тип упаковки объектов хранения. Ведь в реальных условиях, например при перепаде температуры на +5 оС, может потребоваться не менее суток для равномерного распределения температуры по помещению и его объектам (т.е. можно предположить, что потенциальное воздействие такого перепада на продукт начнется только через 1-2 дня после возникновения), хотя такой подход нельзя использовать по режиму «холодовой цепочки» (ниже + 8 оС). Да, и непосредственно при изучении стабильности кратковременные резкие колебания принимаются как неизбежные. Всегда должна быть доля здравого смысла. Подобный вопрос требует тщательности и экспертной оценки.

Устанавливая критерии приемлемости для отклонений по влажности, стоит обратить внимание на тот факт, что, как правило, повышение температуры ведет к понижению влажности, понижение температуры соответственно наоборот. При этом, повышенная влажность (свыше 75 %) в целом не критична для препаратов, помещенных в герметичную упаковку, назначением которой является препятствование потери воды (растворы, суспензии), в свою очередь – пониженная влажность (10-20 %) может отрицательно влиять на препараты, помещенные в полупроницаемую упаковку (растворы в полимерных контейнерах, назальные капли) и т.п. А на этапе принятия решений (шаг 4) по влиянию влажности на продукт, стоит обращать внимание на наличие «потенциально негерметичных» контейнеров, т.е. контейнеров вскрытых при входном контроле.

При установлении критичности отклонений, целесообразно использовать результаты текущего мониторинга стабильности отдельных веществ и полупродуктов в ходе производственного процесса (согласно пп. 6.23-6.33 GMP).

Составление матрицы принятия решений (шаг 3)

Матрица составляется при участии экспертов различных структурных подразделений компании, иногда целесообразно привлекать внешних экспертов. Характер матрицы во многом зависит от принятого режима хранения. На рис. 2.1 представлен пример матрицы при оценке отклонений по режиму хранения 15-25 оС. При этом, для других режимов матрица может иметь более критический характер.

Рис. 2.1 - Матрица принятия решений о действиях с продукцией, при выявлении нарушений температурного режима
Рис. 2.1 — Матрица принятия решений о действиях с продукцией, при выявлении нарушений температурного режима

Под согласованной программой действий (СПД) может подразумеваться:

Для исходного сырья:

— Повторное тестирование ОКК по всем показателям спецификации;
— Усиление степени контроля продукции, произведенной с использованием такого сырья;
— Уменьшение периода, на протяжении которого возможно использование в производстве и т.п.;
Для готовой продукции:

— Включение образцов серии в текущую программу мониторинга стабильности;
— Усиление степени контроля при отборе проб для испытаний;
— Организационные мероприятия по ускорению реализации серии лекарственного препарата и т.п.

Коды СПД-1, СПД-2 и СПД-3 устанавливают комплекс действий, исходя из критичности выявленного отклонения.

Принятие решения по отклонению (шаг 4-5)

Если продукт, учитывая его категорию и величину потенциального риска находится в красной зоне, он без вариантов подлежит уничтожению, сколько бы это не стоило. В особенности, это относится к возвращенной продукции — с учетом п. 5.65 GMP-Руководства, «Продукция, возвращенная с рынка, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных требований хранения и время, прошедшее со дня выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции, ее повторное использование или повторный выпуск (в том числе, переупаковка!) не допустимы.

Оранжевая и желтая зоны предполагают потенциальную возможность применения объектов хранения в дальнейшем, однако требуют тщательной оценки рисков, связанных с качеством. Голубая зона предполагает, что отклонение потенциально не оказывает влияния на качество объекта хранения, а программа СПД-3 подразумевает обсуждение целесообразности повторного контроля. Для повышения уверенности в принимаемых решениях целесообразно использовать автоматизированные системы мониторинга и логгеры.

Мониторинг правильности (достаточности) принятых решений (шаг 6)

Предполагается отслеживание хода выполнения программы действий (СПД), принятие оперативных коррекций, а также включение всех отклонений и предпринятых по ним решениях в Обзор качества для накопления знаний. Наличие позитивного опыта, в последующем способно значительно уменьшить неопределенность принимаемых решений.

Оценка необходимости внесения постоянных изменений (шаг 7)

Предполагается оценка (как правило, при Обзоре качества) необходимости модернизации мест хранения, работа с поставщиками по изменению упаковки, возможно изменение непосредственно критериев и матриц принятия решений (шаги 1-6) и т.п.

Заключение

Конечно же, мнение, представленное в данной статье не является единственным. А любые решения по внедрению рекомендаций из статьи требуют тщательной оценки возможных последствий для конкретного фармацевтического предприятия.

Александр В. Александров

Журнал Фармацевтическая отрасль 03/2009

www.promoboz.com

ПОДЕЛИТЬСЯ