Организация фармацевтического склада по стандартам cGxP

В процессе внедрения стандартов надлежащей производственной практики производители сталкиваются с необходимостью контроля качества произведенных готовых лекарственных средств (ГЛС) на каждом этапе их доставки потребителю. Одним из важнейших этапов данного процесса является обеспечение качества при распределении и различных стадиях хранения готовых лекарственных средств.

Различные стадии хранения упомянуты здесь по причине того, что помимо промежуточного хранения готовых лекарственных средств в групповой упаковке, стандарты также устанавливают правила хранения, распределения ГЛС на любом этапе хранения, доставки или распределения ГЛС в любом типе упаковки и фасовки. Цепочка доставки готовых лекарственных средств от производителя берет начало сразу после окончания производственного цикла лекарственного средства, и после первичной упаковки готовой лекарственной формы (ГЛФ), в случае передачи ангро упаковки на вторичную упаковку другому контрагенту, или вторичной упаковки, включая групповую фасовку.

Вследствие обширности областей контроля за распределением и хранением ГЛС существует отдельный раздел cGxP стандартов, именуемый GDP (Good Distribution Practice) или надлежащая практика распределения.

Для анализа потенциальных рисков при обращении готовых лекарственных средств необходимо разделение полного цикла цепочки обращения ГЛС от производителя до потребителя на конкретные стадии.

Основные стадии обращения готовых лекарственных средств после завершения производственного цикла условно можно представить следующим образом:

  • Карантинное хранение ГЛС на складе производителя
  • Хранение готовой продукции, допущенной отделом контроля качества, к отправке потребителям на складе производителя
  • Погрузка, доставка, выгрузка ГЛС на пути от склада производителя до склада дистрибьютора
  • Хранение ГЛС на складе дистрибьютора
  • Погрузка, доставка, выгрузка ГЛС на пути от склада дистрибьютора до склада конечной реализации ГЛС
  • Хранение ГЛС на складе конечной реализации.

В данной статье будут рассмотрены вопросы, касающиеся хранения лекарственных средств на складских площадях на различных стадиях обращения лекарственных средств на пути от производителя к потребителю.

Идеальная ситуация при обращении лекарственного препарата состоит в том, чтобы максимально сократить логистическую цепь от производителя до потребителя, но помимо сокращения логистической цепочки (касательно времени нахождения лекарственного препарата в пути, а также количества стадий разгрузки/распределения) одной из важнейших задач при обращении ГЛС является контроль условий при которых препараты хранятся и распределяются. Как правило, к основным контролируемым параметрам относятся температура, влажность и скорость изменения температуры и влажности.

Несмотря на отсутствие особенных требований к конструктивным материалам исполнения ограждающих конструкций, требования к температурной изоляции внутренних пространств от внешней среды предъявляются достаточно строгие. Также как и устойчивость к росту микроорганизмов в областях без достаточного освещения или циркуляции воздуха. Особенности организации складского пространства предполагают габариты намного большие, чем габариты контролируемых производственных или вспомогательных зон, но требования к регуляции температурного баланса, стабильности поддержания уровня влажности и циркуляции воздуха во всех точках складского помещения не допускают использовать для расчета вентиляционных систем подход, аналогичный подходу, используемому для производственных помещений.

По причине традиционного стеллажного хранения готовой продукции необходимо учитывать и значительную долю проходов при организации стеллажных систем, по крайней мере, минимально требуемую для перемещения грузоподъемных механизмов.

Для сокращения времени нахождения готовых лекарственных средств в зонах с неконтролируемой температурой (зона погрузки/выгрузки или процесс перемещения между стадиями хранения ГЛС) склады, как правило, создают близко к зоне погрузки, и перемещают готовую продукцию непосредственно в транспортное средство. А зоны выпуска готовой продукции размещают максимально близко к складу карантинного хранения и далее к складу готовой продукции.

Тезисно рассмотрев трудности и сложности, возникающие при организации складских зон на производственном предприятии, можно отметить, что создание складского помещения, удовлетворяющего множеству требований стандартов, норм и правил, предъявляемых к обеспечению качества лекарственных средств, является не тривиальной задачей, а валидация и температурно-влажностное картирование складских зон нередко представляет даже большую сложность, чем валидация производственных помещений.

Но современное развитие проектных методик, инженерных систем, систем мониторинга, контроля температуры, влажности, систем автоматики вентиляционных систем, а также систем автоматики, отвечающих за контроль хранения и обращения серий готовых лекарственных средств на паллетном хранении позволяет создать складскую зону, отвечающую самым строгим требованиям стандартов, в том числе, и вступившему в силу 1 марта 2017 года приказу Минздрава России № 646н от 31.08.2016 г. по организации хранения и обращения готовых лекарственных средств.

Ниже будут перечислены определенные приемы, позволяющие упростить соблюдение и поддержание температурных и влажностных параметров в узком диапазоне при создании современной складской площадки.

Ограждающие конструкции

Как упоминалось ранее, особенных требований к поверхности ограждающих конструкций не предъявляется, но, тем не менее, для исключения рисков, обусловленных повреждением или неудовлетворительным состоянием поверхности, а также неустойчивости температурно-влажностного режима, наиболее разумным видится использование поверхностей, аналогичных поверхностям для контролируемой неклассифицируемой зоны (CNC). Также для обеспечения сохранения температурных условий при отключении энергоснабжения рекомендуется использовать материалы с высокими теплоизоляционными свойствами, а в особо критичных случаях использовать многослойную технологию с воздушными прослойками. Касательно кровли ситуация аналогичная, но помимо всех прочих условий, вопрос сохранения целостности кровли в условиях локального климата должен быть рассмотрен отдельно, и решения по проектной реализации кровли должны приниматься с учетом максимального ограничения риска для лекарственных средств.

Организация стеллажного хранения

В настоящее время при отсутствии реальных альтернатив стеллажному складскому хранению основной задачей для снижения рисков поддержания температурно-влажностного режима является сокращение площадей под проходы и максимально эффективное использование объемов. Оба эти мероприятия могут быть реализованы при максимальной автоматизации перемещения паллет по складским зонам, но это предполагает значительные капитальные вложения, поэтому вопрос окупаемости и целесообразности использования традиционных способов перемещения паллет или альтернативных способов должен быть оценен, проанализирован и принят с точки зрения как полного соответствия требованиям обеспечения качества, так и с точки зрения экономической целесообразности. Нельзя при этом забывать об оценке риска неблагоприятного влияния выбора того или иного способа хранения или перемещения на свойства ГЛС и поддержании стабильности параметров качества.

Отдельно стоит рассмотреть вопрос материалов, используемых для стеллажного хранения. Определенное время назад достаточно остро стоял вопрос допустимости или недопустимости использования деревянных паллет для хранения и перемещения упакованных лекарственных средств. Для решения данного вопроса предлагается использовать аналогичный подход к принятию решения о выборе материала паллет. Баланс рисков и экономической целесообразности, а также вовлечение перевозчиков, так как вопрос оборачиваемости паллет может быть снят с их помощью, и достаточно безболезненно для бюджета самого производителя.

Вопрос мойки паллет отдельно не рассматривается, потому что достаточно просто реализуем и должен быть предусмотрен на стадии проектирования при отсутствии возможности перегрузки лекарственных средств в шлюзах между производственной и складской зоной, а также при использовании одних и тех же паллет по всему предприятию.

Вентиляционная система

Складская вентиляционная система предпочтительно должна быть отделена от общеобменной вентиляции предприятия по ряду причин. Первая причина состоит в том, что объемно-планировочные решения, применяемые при складском хранении, значительно отличаются от решений, используемых на производственных площадях. С одной стороны, объем циркулирующего воздуха достаточно значителен, с другой стороны, интенсивность воздухообмена может быть снижена по причине того, что складские зоны, как правило, не классифицируются по классам чистоты. Дополнительным требованием, предъявляемым к системам воздухообмена, является то, что надежность и стабильность поддерживаемых параметров является более критичными, чем скорость реакции и корректировки температуры. Также при организации вентиляционных систем особое внимание необходимо предъявлять к циркуляции воздуха по всему объему склада по причине того, что на складе, как правило, отсутствует освещение в режиме ожидания, и, следовательно, достаточно благоприятные условия для развития плесени и других микроорганизмов. Эта задача может быть решена с внедрением более плотной сети воздуховодов меньшего сечения вместо использования централизованной подачи воздуха и централизованной вытяжки.

Система охлаждения

Наиболее критичными данные системы являются на предприятиях, чьи склады должны обеспечивать поддержание стабильной низкой температуры в заданных параметрах (например, инсулиновые производства). Тем не менее, задача стабильности, надежности и равномерности охлаждения объема складов является исключительно важной, так как оценивается в рамках картирования и валидации складов с пониженной температурой. Решение указанной задачи требует вложений, но в процессе эксплуатации позволит снизить интенсивность регулярного ревалидирования, а также позволит использовать более простые решения в системе мониторинга.

Система поддержания температуры при прекращении энергоснабжения

Вопрос поддержания заданных условий в аварийной ситуации исключительно важен при проектировании и строительстве складских площадей, так как напрямую влияет на стабильность и соблюдение параметров, предъявляемых к складам в рамках GDP. Также следует отметить, что в рамках первичной валидации функционирующего склада должен быть проведен тест сохранения заданных параметров при аварийном отсутствии энергоснабжения, задан период гарантированного сохранения условий и указан период, после которого необходимо проводить проверку продукта и перевалидацию склада. Также, отдельная вентиляционная система для складских помещений позволит использовать источники бесперебойного питания только для снабжения наиболее критичных систем при аварии. Вместо того, чтобы поддерживать все системы на пониженном уровне энергопотребления с риском нарушений по каждой из вентиляционных систем.

Система мониторинга

Множество вариантов систем мониторинга позволяет производителю (дистрибьютору) выбрать наиболее подходящую с точки зрения эксплуатации, капитальных вложений и анализа рисков. Единственное стоит отметить, что при применении автоматизированных систем мониторинга и управления климатическими условиями склада необходимо четко придерживаться стандартов и требований GAMP 5 и CFR Part 11, иначе существует риск напрасных вложений в дорогостоящую систему мониторинга, которая не сможет пройти валидацию, в то время когда традиционная система с ручной записью параметров по нескольким точкам может быть валидирована с помощью четкой структуры стандартных процедур, инструкций и организации работы при значительно меньших капитальных и эксплуатационных затратах. Но, повторюсь, при значительных складских площадях и в качестве увеличения привлекательности для заказчиков (в случае дистрибьютеров) оснащение складских площадей полностью автоматической и успешно прошедшей валидацию системой мониторинга и управления может быть оправданным как с экономической, так и с эксплуатационной точек зрения.

Противопожарные системы

С учетом реалий и требований российского законодательства, требования, предъявляемые к комплексу противопожарных мероприятий и систем, которыми оснащаются складские площади, составляют достаточно обширную область. Нужно лишь отметить, что противопожарные системы (системы пожаротушения, оповещения и эвакуации) должны быть оценены с точки зрения рисков как для продукта, так и для персонала, но в то же время при пренебрежительном подходе к проектированию и согласованию в органах МЧС стоит понимать, что отсутствие данных согласований послужит препятствием к началу эксплуатации как склада, так и полного производства (в случае объединенных производственных и складских площадей). Но и в данном разделе существуют нюансы, позволяющие использовать альтернативные подходы и решения. В качестве примера можно привести полностью автоматическую систему перемещения паллет на складе, и ограничение доступа персонала непосредственно на площади стеллажного хранения. В данном случае, возможно использование систем понижения уровня кислорода в воздухе склада, и таким образом уменьшение  трубопроводов пожаротушения, а также объема противопожарных мероприятий. Но, в очередной раз, повторяю, что первичной задачей при проектировании и создании склада с точки зрения противопожарных мероприятий является согласование противопожарных систем в надзорных органах.

Рекомендации к валидационным мероприятиям

По требованиям cGMP и GDP (Good Documentation Practice) валидация и квалификация процессов должны быть предусмотрены заранее, проведение ретроспективной валидации не допускается, таким образом, план валидации как склада отдельно, так и в составе фармацевтического производства должен быть предусмотрен заранее на этапе проектирования и согласован со службой обеспечения качества производителя. Основной задачей является полное соблюдение всех требований надлежащих практик к неизменности качества продукта на этапах хранения и обращения, а также возможность контроля и отслеживания качества продукции, безопасности персонала. Как бы то ни было, план валидационных мероприятий для запуска склада в эксплуатацию, необходимо утверждать заранее, согласовывать со службой обеспечения качества, указывая сроки выполнения, сроки повторных валидационных мероприятий и возможные риски. В идеальном случае — требования к складу, климатическим параметрам, порядку использования. Перемещение, документооборота и всех связанных процессов должны содержаться в Спецификации требований пользователя (URS), и все требования, без исключения, должны проходить все стадии квалификации и содержаться во всех документах, нормирующих, контролирующих и стандартизирующих процедуры, связанные с использованием складских помещений.

Персонал

Требования к персоналу, связанному с любыми процессами на фармацевтическом складе (как перемещение готовых лекарственных средств, контроль вспомогательных процессов, так и документооборот) не отличаются от требований к персоналу на фармацевтическом производстве, помимо того,  что на складе должно быть назначено ответственное лицо, отвечающее (по аналогии с уполномоченным лицом) за качество каждой серии продукции, проходящей через склад.

Документация

Требования к документации, нормирующей деятельность складских помещений, абсолютно идентичны требованиям Good Documentation Practice к любой другой отрасли фармацевтики и должны включать полную отслеживаемость, контроль изменений, контроль несоответствий и прочие аспекты. Необходимо отметить, что внедрение достаточной системы надлежащего документооборота является одним из важнейших аспектов, позволяющих складу пройти валидацию и квалификацию перед запуском в эксплуатацию, и контроль состояния системы документооборота не должен упускаться из виду при создании склада.

В заключение можно отметить, что отдельный фармацевтический складской комплекс в рамках цепочки обращения лекарственных средств или же в составе фармацевтического производства, касательно требований к обеспечению качества и к функционированию, не может и не должен отличаться от фармацевтического производства. Некоторые аспекты функционирования склада контролируются даже строже, чем при производстве, а потери при ненадлежащем исполнении требований к обеспечению качества могут быть крайне болезненными для производителя/дистрибьютора как с точки зрения потери серии, так и с репутационной, и речь идет даже не о штрафах контролирующих органов, а о безопасности потребителей, персонала. Поэтому, несмотря на внешнюю простоту организации складского комплекса, необходимо не снижать требования к проектированию и созданию, а попытаться проанализировать максимальное количество возможных рисков на начальной или промежуточной стадиях в процессе выпуска и обращения лекарственных средств на рынке.

Автор материала: Михаил Пергаев
руководитель направления проектирование, строительство, инжиниринг
ГК «Фармконтракт»

Материал опубликован в журнале «Новости GMP» №1 (12) весна 2017