Исследование эффективности различных дезинтегрантов в составе ОДТ

Потребность в расширении линейки продукции и в повышении эффективности применения лекарственных препаратов на протяжении последних лет привела к росту популярности ородисперсных таблеток (ОДТ) в качестве лекарственных форм [1]. Несмотря на наличие готовых к применению средств, позволяющих быстро и просто разработать лекарственную рецептуру [2], определённые фармацевтические вещества нуждаются в индивидуальной разработке рецептуры.

Для успешного соблюдения лекарственного режима со стороны пациента, ОДТ должны гарантировать быстрое растворение, оставляющее при этом приятный привкус. Как следствие, правильный выбор дезинтегранта является ключевым фактором успеха конечного продукта. Цель данного исследования заключалась в сравнении влияния различных дезинтегрантов на ОДТ определённого состава [3].

Материалы и методы

В качестве наполнителя были использованы гранулы на основе лактозы (GranuLac® 230, Meggle Pharma) и нативного кукурузного крахмала (C*PharmGel™, Cargill), полученные посредством влажной грануляции. Процесс грануляции был осуществлён с помощью высокоскоростного миксера-гранулятора (Diosna P 1/6) при скорости лопастной мешалки равной 200 об/мин, и чоппера — 2000 об\мин. Пастообразное связывающее вещество на водной основе подавалось в течение 120 с (в размере 2.0% вес/вес от конечной массы гранулята), после чего материал был гранулирован в течение 180 с [3].

Влажные агломераты были пропущены через вибрационное сито (отверстия 1.6 мм, AR400, ERWEKA), просушены на поддоне (в стандартных условиях) и затем просеяны через сито с отверстиями 0.8 мм [3]. Были исследованы следующие дезинтегранты (добавленные в смесь для прессования в концентрации, равной 5%): шесть типов поперечно-сшитого поливинилпирролидона с различными размерами частиц (Kollidon® CL, Kollidon® CL-F, Kollidon® CL-SF, Kollidon® CL-M, произведённые компанией BASF; Polyplasdone® XL, Polyplasdone ® XL-10, произведённые компанией Ashland), кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol®, FMC) и натрия крахмал гликолят (Explotab®, JRS).

К конечной смеси для прессования в качестве лубриканта было добавлено 0.5% стеарата магния (Bärlocher).

Прессование было выполнено на однопуансонном таблеточном прессе XP 1 (Korsch) с использованием плоских фасеточных пуансонов диаметром 8.0 мм. Сила сжатия составляла от 2 до 8 кН при скорости таблетирования 20 таблеток в минуту.

Таблетки (20 единиц) были тестированы с помощью автоматического тестера (HT100, Sotax). Анализ времени распадаемости (6 таблеток) был проведён в деминерализованной воде при 37°C ±1 K (ERWEKA ZT 74).

Результаты и обсуждение

Как правило, тип дезинтегранта оказывает значительное влияние на свойства таблеток. Такие существенные параметры, как прочность и истираемость значительно зависят от размера частиц выбранного дезинтегранта: преобладание мелких частиц обычно приводит к увеличению прочности таблеток [4]. Что касается применения ОДТ, следует отметить важность текстуры таблетки, ощущаемой языком при её растворении [2].

Указанная характеристика зависит от влажности и набухания материала, в то время как на прочность влияет размер частиц сухого материала.

С точки зрения указанных фактов наиболее перспективным кандидатом был Kollidon® CL-M. Однако, поскольку этот тип микронизирован, его функция сильного дезинтегранта значительно ограничена, вследствие чего для данного исследования был выбран Kollidon® CL-SF (Рис. 1).

Рис. 1. Распределение размеров частиц четырёх типов Kollidon® CL, полученное методом лазерной дифракции в сухом и влажном состоянии (Mastersizer 2000, Malvern Instruments).

В качестве второго кандидата из группы поливинилпироллидонов был выбран тип Polyplasdone® XL-10, содержащий частицы меньшего размера, чем обычный тип Polyplasdone® XL. Дополнительно были исследованы Ac-Di-Sol® и Explotab®: оба оставили неприятное ощущение песка в полости рта, обусловленное размером набухших частиц (Рис. 2).

Рис. 2. Распределение размеров частиц четырёх различных дезинтегрантов, полученное методом лазерной дифракции в сухом и влажном состоянии (Mastersizer 2000, Malvern Instruments).

Внешний вид частиц исследованных дезинтегрантов показан на Рисунках 3-10, полученных с помощью растрового электронного микроскопа (РЭМ).

Рис. 3. РЭМ Изображение Kollidon® CL (ДВЭ , 5 кэВ).
Рис. 4. РЭМ Изображение Kollidon® CL-F (ДВЭ, 5 кэВ).
Рис. 5. РЭМ Изобрaажение Kollidon® CL-SF (ДВЭ, 5 кэВ).
Рис. 6. РЭМ Изображение Kollidon® CL-M (ДВЭ, 5 кэВ).
Рис. 7. РЭМ Изображение Polyplasdone® XL (ДВЭ, 5 кэВ).
Рис. 8. РЭМ Изображение Polyplasdone® XL-10 (ДВЭ, 5 кэВ).
Рис. 9. РЭМ Изображение Ac-Di-Sol® (ДВЭ, 5 кэВ).
Рис. 10. РЭМ Изображение Explotab® (ДВЭ, 5 кэВ).

При процессе таблетирования смесей для ОДТ отметилась очевидная зависимость прочности от силы прессования. Интересно заметить, что присутствие дезинтегранта в рецептуре таблетки не привело к изменению или даже снизило прочность ОДТ. Весьма различными были результаты для Kollidon® CL-SF. Рецептуры на основе данного вспомогательного вещества показали существенно более высокие значения прочности по сравнению с рецептурами без дезинтегранта, особенно при высоких силах сжатия (Рис. 11).

Рис. 11. Зависимость между значениями прочности ОДТ, содержащих различные типы дезинтегрантов (или без дезинтегранта), и силой сжатия (указаны средние значения для 20 таблеток, ±СО).

Несмотря на высокие значения прочности, время дизинтеграции указанных таблеток оказалось самым коротким среди всех рецептур. Весьма интересно заметить, что дезинтеграция завершалась регулярно в течение приблизительно лишь 10 секунд, независимо от применяемой силы сжатия (Рис. 12).

Рис. 12. Время дезинтеграции таблеток, содержащих 10% дезинтегранта (указаны средние значения для 6 таблеток, ±СО).

Заключение

Использование Kollidon® CL-SF в качестве дезинтегранта в рецептурах ОДТ приносит ряд преимуществ: во-первых, улучшение вкусовых ощущений благодаря малому размеру частиц; во-вторых, увеличение прочности таблеток; в-третих, быстрая дезинтеграция независимо от используемой силы сжатия.

Список литературы

  1. Bohnacker, R.; Streil, F.; Schweizer, S.; Müller, I.; Determination of the disintegration time of mouth melt tablets with texture analyser method; Pharm. Ind. 67 (3), 327-35 (2005).
  2. Kruse, S.; Gebert, S.; Kolter, K.; et. al; Development of orally disintegrating tablets based on a new excipient, 2007 AAPS Annual Meeting and Exposition; November 11–15, 2007; San Diego (CA), USA
  3. Agnese, Th., Cech, Th.; Evaluating various wet binders to gain lactose based agglomerates applicable for orally disintegrating tablet formulations; 1st European Conference on Pharmaceutics, April 13-14, 2015; Reims, France
  4. Bang, F., Cech, Th.; Investigating the impact of particle size of different crospovidone grades on tablet characteristics; 9th PBP World Meeting, March 31 – April 3, 2014; Lisbon, Portugal

Авторы материала: Торстен Агнезе, Флориан Банг, Торстен Цех
Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен, Германия