Упаковка лекарственных препаратов: актуальные вопросы экспертизы

Упаковка является одной из важнейших составных частей и функций технологического процесса производства лекарственных средств. В первую очередь остановимся на терминологии.

Требованиями Государственной Фармакопеи (ГФ) XIII, а также ГОСТом 17527-2014 (ISO 21067:2007) «Упаковка. Термины и определения» приняты следующие определения термина «Упаковка»:

  • средство или комплекс средств, обеспечивающих защиту лекарственных средств от повреждения и потерь, окружающей среды, от загрязнений, а также обеспечивающих процесс обращения лекарственных средств. Различают первичную и вторичную упаковку в зависимости от непосредственного контакта с лекарственным средством (ГФ XIII);
  • изделие, предназначенное для размещения, защиты, перемещения, доставки, хранения, транспортирования и демонстрации продукции (сырья и готовой продукции), используемое как производителем, пользователем, так и переработчиком, сборщиком или иным посредником (ГОСТ 17527-2014 (ISO 21067:2007) «Упаковка. Термины и определения»).

Несмотря на незначительные различия в подходах к определению термина «упаковка», основное требование – защита – прослеживается в каждом из них.

Термин «Упаковочные материалы» определен в Правилах, проекте общей фармакопейной статьи (ОФС), а также ГОСТе 53699-2009 (ISO 15378:2006):

  • любой материал, используемый при упаковке лекарственного средства, фармацевтической субстанции или промежуточной продукции, кроме любой транспортной тары для хранения, транспортировки или отгрузки. Упаковочные материалы подразделяются на первичные и вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с лекарственным средством (Правила);
  • любой материал, предназначенный для производства упаковки и элементов упаковки лекарственного препарата, фармацевтической субстанции, вспомогательного вещества или промежуточной продукции. В зависимости от наличия прямого контакта с лекарственным средством (лекарственной формой) упаковочные материалы могут быть первичными и вторичными (проект ОФС);
  • первичные упаковочные материалы (primary packaging materials): упаковочные материалы, которые применяются для помещения, герметизации или дозирования лекарственных средств и находятся в прямом контакте с ними;
  • вторичные упаковочные материалы (secondary packaging materials): упаковочные материалы, не вступающие в контакт с лекарственным средством, например картон, этикетки, бумага, обертки и пр. (ГОСТ 53699-2009 (ISO 15378:2006) «Первичные упаковочные материалы для лекарственных средств»).

ГФ XIII, а также проект ОФС предусматривает, что упаковка лекарственных средств должна быть надлежащего качества, одной и той же для каждой серии упаковываемых лекарственных средств, чистой, сухой, без посторонних запахов, удобной для транспортирования и хранения, экономичной, должна иметь эстетичный внешний вид, и соответствовать современным экологическим нормам, требовать минимальные затраты на утилизацию.

Упаковка должна обеспечивать сохранение массы (объема), качества и стабильности лекарственного средства (содержание действующего вещества в пределах, установленных фармакопейной статьей) в течение установленного срока годности в заявленных условиях хранения, а также сохранение эффективности, качества и безопасности лекарственного средства на всех этапах его обращения. Она не должна приводить к потере лекарственного средства, в том числе посредством диффузии или проникновения лекарственного средства через нее; должна быть достаточно прочной.

Также упаковка должна обладать свойствами, защищающими лекарственное средство от неблагоприятного воздействия факторов внешней среды, способных повлиять на качество или эффективность лекарственного средства: таких как свет, температура, атмосферные газы и пары воздуха (кислород, углерода оксиды, влага и др.), микробиологическое загрязнение. Упаковка должна защищать лекарственное средство от физического (механического) повреждения.

Выбранные вид и тип упаковки не должны взаимодействовать химически с лекарственным средством, находящимся внутри упаковки, что может привести к изменению качества последнего.

Выбранная упаковка должна предотвращать вскрытие лекарственного средства до использования, а также обеспечивать удобство и безопасность при его использовании. Проект ОФС также предъявляет требования к упаковочным материалам:

  • должны применяться упаковочные материалы, пригодные для контакта с упаковываемой продукцией, в соответствии с требованиями стандартов и технической документации на конкретные виды упаковки и рекомендациями по использованию определенных видов упаковочных материалов для упаковки лекарственных средств;
  • должны быть нетоксичными, совместимыми с лекарственными средствами;
  • должны быть разрешены для производства данного вида упаковки с учетом пути введения лекарственного препарата. Первичные упаковочные материалы должны быть выпущены с учетом правил надлежащей производственной практики;
  • укупорочные средства должны быть инертны по отношению к содержимому упаковки, обеспечивать надежность укупорки, не быть причиной нежелательного взаимодействия между содержимым упаковки и внешней средой.

Опыт применения стеклянной, полимерной, металлической тары, а также укупорочных средств из стекла, металла, резины, пластмассы, картона показывает, что ни один из материалов не может считаться универсальным, все они в той или иной мере не индифферентны по отношению к разным действующим и вспомогательным веществам. Соответственно, необходим контроль качества как самих используемых материалов, так и лекарственного препарата в данном виде упаковки.

Так, например, процесс термической стерилизации инфузионных препаратов, упакованных в ПВХ-контейнеры, способствует высвобождению в раствор хлорсодержащих веществ, что может являться причиной гемолиза эритроцитов крови. Данную особенность следует учитывать в технологическом процессе.

Между элементами первичной упаковки и компонентами лекарственного средства возможно возникновение различных взаимодействий, включая:

  • высвобождение (например, выщелачивание) химических веществ и элементов (тяжелые металлы) из элементов упаковки;
  • высвобождение видимых/невидимых частиц (что приводит к появлению механических включений в лекарственном препарате);
  • абсорбция или адсорбция компонентов лекарственного средства материалами упаковки и ее элементами;
  • химическое взаимодействие между лекарственным средством и элементами упаковки;
  • разрушение элементов упаковки при контакте с лекарственным средством;
  • влияние производственного процесса (например, стерилизации) на упаковку и т.д.

В ряде случаев ГФ XIII предусматривает контроль лекарственного препарата по ряду специфических показателей.

Например, для мазей глазных, упакованных в металлическую тубу, должен быть предусмотрен контроль по показателю «Металлические частицы», для инъекционных и инфузионных препаратов в упаковке из полимерных материалов – по показателям «Аномальная токсичность», «Восстанавливающие вещества», «Поглощение в УФ-свете», «Гемолитически действующие вещества». В случае отсутствия в проекте нормативной документации контроля данных показателей, должны быть представлены данные по разработке лекарственного средства, изучению его стабильности и оценке риска взаимодействия между лекарственным средством и материалом первичной упаковки.

Для инъекционных и инфузионных препаратов обоснованием могут служить представленные фактические данные на образцах 3 серий лекарственного препарата с истекающим сроком годности, подтверждающие соответствие лекарственного препарата, расфасованного в указанный вид первичной упаковки, требованиям:

a) гемолитически действующие вещества – не более 2,0%;
b) поглощение в УФ-свете – не более 0,1;
c) восстанавливающие вещества – разница в объеме титранта не более 1,0 мл.

Следует иметь в виду, что, если действующие или вспомогательные вещества обладают восстанавливающими свойствами или поглощают в УФ-свете, эти показатели не позволят провести соответствующую оценку.

Согласно ФЗ № 61-ФЗ (статья 18, п. 5), Приказу № 409н «Об утверждении порядка формирования регистрационного досье на лекарственный препарат и требований к документам в его составе, требований к объему информации, предоставляемой в составе регистрационного досье, для отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения и порядка представления документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации», Приказу № 1413н «Об утверждении методических рекомендаций по содержанию и оформлению необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации» в составе регистрационного досье в части упаковки лекарственных препаратов должно быть:

  • описание характеристик и свойств упаковочных материалов и укупорочных средств;
  • описание фармацевтической разработки (обоснование выбора состава, первичной упаковки и иного).

Выбор оптимальных упаковочных и укупорочных материалов и изделий способствует сохранению качества препаратов, увеличению срока их годности, рациональному транспортированию и хранению, а также удобству применения.

Особые требования предъявляются к фасовке жидких лекарственных препаратов, содержащих спирт.

В Приказе Министерства здравоохранения РФ от 8 февраля 2017 г. № 47н «Об утверждении перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, в отношении которых устанавливаются требования к объему тары, упаковке и комплектности» приведен перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, предназначенных для внутреннего применения, производство и реализация которых осуществляется в таре объемом не более 25, 50 или 100 миллилитров (в том числе: настойка «Боярышника плоды», экстракт для приема внутрь «Перца водяного трава» и др.).

В связи с принятием Федерального закона от 29 июля 2017 г. № 278-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «О государственном регулировании производства и оборота этилового спирта, алкогольной и спиртосодержащей продукции и об ограничении потребления (распития) алкогольной продукции» и отдельные законодательные акты Российской Федерации» в статью 45 ФЗ № 61-ФЗ введена часть 9, согласно которой производители фармацевтической субстанции спирта этилового (этанола) обязаны осуществлять реализацию (передачу в установленном законодательством Российской Федерации порядке) фармацевтической субстанции спирта этилового (этанола) производителям лекарственных средств для производства лекарственных средств в емкостях объемом не более 1 литра и (или) не менее 1000 литров, а организациям, указанным в пунктах 2-6 части 8 настоящей статьи: 2) организации оптовой торговли лекарственными средствами; 3) аптечные организации, ветеринарные аптечные организации, индивидуальные предприниматели, имеющие лицензию на фармацевтическую деятельность или лицензию на медицинскую деятельность; 4) научно-исследовательские организации для научно-исследовательской работы; 5) медицинские организации и ветеринарные организации; 6) организации, осуществляющие разведение, выращивание и содержание животных), в таре объемом не более 1 литра.

Требования к качеству упаковки и упаковочных материалов определены нормативной базой Российской Федерации:

  • Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ФЗ № 61-ФЗ);
  • Правила надлежащей производственной практики (утв. приказом Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916) (Правила);
  • ГФ РФ XIII издания (ОФС.1.1.0019.15 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов», различные ОФС на лекарственные формы) ( ГФ XIII);
  • ГОСТы (ГОСТ 53699-2009 (ISO 15378:2006) «Первичные упаковочные материалы для лекарственных средств» и др.), ТУ и т.д.

В настоящее время подготовлен проект Общей фармакопейной статьи «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» для включения в Государственную Фармакопею (ГФ) XIV издания. Выход ГФ XIV планируется в конце 2018 год и положения этого проекта рассмотрены в данном материале.

Автор материала:  Пряхина Е.А.,
эксперт 2 категории Управления № 3 по качеству лекарственных средств Центра экспертизы и контроля
готовых лекарственных средств

Материал опубликован в журнале «Новости GMP» №2 (16) лето 2018