Применение производных целлюлозы Tylopur и AQOAT в технологии покрытия таблеток

Покрытие таблеток оболочкой является одним из основных способов маскировки неприятного запаха или вкуса лекарства, а также облегчает их проглатывание и позволяет добиться контролируемого высвобождения активного вещества в тонком кишечнике. Цветные покрытия позволяют пациенту или ухаживающему за ним человеку легче идентифицировать нужную таблетку, а также является хорошим инструментом выделения лекарственного препарата на фармацевтическом рынке среди конкурирующих продуктов.

Изначально широкое распространение получил метод создания дисперсии для покрытия на основе органических растворителей. Этот метод можно использовать с минимальными затратам энергии на выпаривание растворителя, что является важным фактором с учетом ограниченных сушильных мощностей примитивных коатеров. Однако с появлением современных перфорированных дражировочных котлов с улучшенной воздушной сушкой водные пленочные покрытия становятся все более популярными. Использование воды в качестве растворителя безопаснее для окружающей среды и выгодней с экономической точки зрения, например, не требует наличия системы улавливания и регенерации растворителя [1].

Состав пленочной оболочки

Пленочная оболочка представляет собой сплошной полимер, формирующийся вокруг ядра таблетки после достижения минимальной температуры пленкообразования (МТП). Данные полимеры являются наиболее важным компонентом оболочки таблетки. Они могут быть водорастворимыми, как гипромеллоза, при помощи которой можно создать водорастворимое покрытие, облегчающее проглатывание таблетки, или устойчивыми в кислой среде, как гипромеллозы ацетат-сукцинат (Shin-Etsu AQOAT®) или гипромеллозы фталат (HPMCP), благодаря которым можно создать кишечнорастворимую оболочку. Полимеры для покрытий – короткоцепочечные, благодаря чему после попадания в среду растворителя обеспечивается низкая вязкость дисперсии (<500 мПа·с, лучше около 100 мПа·с), которая необходима для успешного нанесения оболочки коатером. Пленки из этих полимеров должны быть достаточно прочными и гибкими, чтобы успешно наносится на таблетки с учетом их сложной геометрической формы (например, острых краев).

Кроме того, большинство композиций для покрытия содержат пластификатор, такой как триэтилцитрат (ТЭЦ) или полиэтиленгликоль (ПЭГ), для увеличения гибкости пленки и снижения минимальной температуры полимеризации или для стойкости красящих агентов, или талька в дисперсии для покрытия. Если МТП выше температуры покрытия, соединение капель в полноценную пленку не произойдет должным образом и функциональность покрытия будет нарушена. Пигменты, такие как оксид железа или диоксид титана, добавляют, чтобы обеспечить окраску пленочной оболочки и, таким образом, улучшить внешний вид таблетки. Большинство полимеров для пленочного покрытия становятся липкими при удалении растворителя, поэтому для того чтобы избежать склеивания таблеток, в том числе в местах нанесения логотипа, в состав пленочной оболочки добавляют, такие вспомогательные вещества как тальк и диоксид кремния. Добавление лактозы или микрокристаллической целлюлозы может увеличить адгезию пленочного покрытия к поверхности ядра таблетки и предотвратить такие явления, как «заливка» логотипа.

Нанесение пленочной оболочки. Оборудование

Процесс нанесения пленочного покрытия проводят в перфорированном дражировочном котле, где ядра таблеток помещаются во вращающийся барабан (рис. 1) и многократно прокручиваются через зону распыления и сушки. Покрытие в виде дисперсии распыляется на верхнюю треть подвижного слоя таблеток (зона распыления). Затем вращением барабана таблетки попадают в зону сушки. Для получения высокой однородности покрытия таблетки требуется хорошее перемешивание. Путем распыления раствора образуются капли, которые прилипают к поверхности таблеток. Размер капель регулируется давлением распыляемого воздуха и вязкостью дисперсии. После высушивания непрерывным нагретым воздушным потоком в аппарате капли образуют полимерную пленку. При этом температура воздуха должна соответствовать минимальной температуре полимеризации для данного полимера.

Рисунок 1. Схема нанесения оболочки в перфорированном дражировочном котле (Изображение предоставлено с разрешения компании Bosch)

Ядра таблеток находятся в постоянном движении, поэтому низкая хрупкость и достаточная твердость таблетки являются ключевыми требованиями для успешного процесса покрытия. Ниже приводятся важные параметры, которые влияют на образование пленочной оболочки таблетки:

  • Объем воздуха для сушки (V);
  • Входная температура воздуха tin
  • Входная влажность воздуха hin
  • Масса дисперсии, расходуемая на формирование оболочки (m) и давление воздуха распылителя (p)
  • Расстояние от форсунки до таблеток (D)
  • Скорость вращения барабана (VD)

Примеры применения

Покрытие таблеток с нанесенным логотипом. В таблице № 1 представлен простой состав покрытия на таблетки с логотипом, с использованием Tylopur 606 (гипромеллоза 2910, 6 мПа·с) в качестве пленкообразующего полимера [2]. Раствор для покрытия был получен путем растворения гипромеллозы и лактозы в воде, нагретой до температуры более 80oC и последующим охлаждением до температуры окружающей среды. Кроме того, в раствор был добавлен триэтилцитрат (ТЭЦ) и краситель. Полученную дисперсию вязкостью около 100 мПа·с нанесли на 8-ми миллиметровые таблетки кофеина (235 миллиграмм, 20% кофеина, твердость 100H) в перфорированном дражировочном котле Bosch Solidlab 1 до достижения массы полимера 3% от общей массы таблетки. Лактоза увеличивает адгезию пленки к ядру в результате чего логотип остается хорошо различимым. Твердость таблетки увеличивается за счет полимерной пленки (138 N), не влияя на профиль растворения (рис. 2).

Таблица 1: Состав для покрытия таблетки с логотипом.

Компонент % в/в
Tylopur 606 (гипромеллоза 2910, 6 мПа·с) 7.0
Лактоза 2.1
Триэтилцитрат (ТЭЦ) 2.1
Краситель 0.1
Деионизированная вода 88.7
Рисунок 2. Слева: Профиль растворения с немедленным высвобождением кофеина (n=6, USP аппарат 2, 50 об/мин, 37 °C, 750 мл 0.1 н р-р HCl, λ=275 нм). Справа: Таблетки с логотипом, покрытые пленкой с Tylopur 606

Кишечнорастворимое покрытие

Shin-Etsu AQOAT® HPMCAS – это полимер для создания оболочек, устойчивых в кислой среде, но растворимых в щелочной (высокая pH), что подходит для создания кишечнорастворимых таблеток [3].

При перемещении покрытой таблетки из желудка в кишечник значение pH среды увеличивается и HPMCAS растворяется с последующим высвобождением активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Существуют различные способы нанесения пленочных оболочек (покрытие с органическим растворителем, водное нейтральное покрытие, покрытие с использованием L-аргинина, а также сухое порошковое покрытие). Состав для получения кишечнорастворимой оболочки на основе водного растворителя представлен в таблице № 2 [4]. Данный состав был нанесен на 8-миллиметровую таблетку кофеина (235 миллиграмм, 20% кофеина, твердость 100H) в перфорированном дражировочном коле Bosch Solidlab 1 до достижения массы полимера 8% от общей массы таблетки. Для получения покрытия с использованием L-аргинина соблюдали следующую последовательность:

  • В дистиллированную воду добавили Лаурилсульфат натрия(SLS) и перемешивали до полного растворения, после чего добавили L-аргинин.
  • Shin-Etsu AQOAT® (HPMCAS AS-MF) диспергировали в полученном растворе.
  • Отдельно приготовили дисперсию из талька и пигментов, которую добавили к полученной ранее суспензии с Shin-Etsu AQOAT® (HPMCAS AS-MF).
  • В полученный раствор добавили триэтилцитрат (ТЭЦ).

Таблица 2: Состав для получения кишечнорастворимой оболочки с HPMCAS (вязкость 21 мПа·с) на основе водного растворителя

Компонент % в/в
Shin-Etsu AQOAT® (HPMCAS AS-MG) 12
l-Arginine (аминокислота) 0.33
Триэтилцитрат (ТЭЦ) 3.6
Лаурилсульфат натрия (SLS) 0.12
Тальк 3.6
TiO2 0.5
Оксид железа (III) 0.5
Деионизированная вода 79.35
Рисунок 3. Слева: Профиль растворения с массой полимера около 8% от общей массы таблетки (n=6, USP аппарат 2, 50 об/мин 37 °C, кислая среда: 750 мл 0.1 N HCl, λ=275 нм, буферный раствор: 1000 мл фосфатный буфер pH=6.8, λ=280 нм). Справа: HPMCAS кишечнорастворимые таблетки

Профиль изменения растворения в таблетках (рис. 3) показывает, что таблетки устойчивы к кислой среде желудка (рН = 1,2) в течение 120 минут. При моделировании перистальтики кишечника (pH = 6,8) можно проследить процесс растворения HPMCAS и немедленного высвобождение АФИ.

Заключение

Сегодня фармацевтическая промышленность предлагает различные способы покрытия таблеток оболочками в зависимости от выбора оптимального полимера. Среди них простые водорастворимые пленочные оболочки, а также современные водные кишечнорастворимые покрытия, а также оболочки маскирующие неприятный вкус лекарственного препарата. Компания ФармВИЛАР в сотрудничестве с производственной компанией Shin-Etsu предлагает современные вспомогательные субстанции для создания покрытий с использованием различных технологий в зависимости от потребности клиента.

ЗАО «ФПК ФармВИЛАР» — ведущий дистрибьютор крупнейших производителей вспомогательных веществ для фармацевтической индустрии. Мы представляем на фармацевтических рынках России и некоторых стран СНГ таких лидеров отрасли, как DFE Pharma, Shin-Etsu, Dr. Paul Lohmann, Evonik Industries AG, BENEO GmbH, Imerys, FACI и многих других производителей. Наш продукт-лист включает более 30 наименований, среди которых различные сорта лактозы, МКЦ, эфиров целлюлозы, минеральных солей, кремния диоксида коллоидного, изомальта и прочее.  Знание рынка, его тенденций и потребностей, многолетний опыт работы и собственные научные разработки позволяют нам предлагать лучшие комплексные решения для Вашего производства. Это обеспечивает нам устойчивую позицию передовой компании на рынке вспомогательных субстанций.

Автор материала: Доктор Андреас Зауер, Shin-Etsu Дистрибьюция компонентов для фармацевтической и пищевой промышленности ГмбХ, Висбаден, Германия

Источники

  1. Mehta, A. M .; Обработка и оборудование для водорастворимых покрытий. Водорастворимые полимерные покрытия для дозированных лекарственных форм, Felton L. A., Ed ;; CRC Press, Boca Raton, 2017; стр.67-103.
  2. Техническая информация Shin-Etsu P-013, 2014.
  3. Obara, S .; Quadir, A .; Kokubo, H .; Применение HPMC и HPMCAS к водному пленочному покрытию фармацевтических лекарственных форм. Водорастворимые полимерные покрытия для дозированных лекарственных форм, Felton L. A., Ed ;; CRC Press, Boca Raton, 2017; pp.247-284.
  4. Техническая информация Shin-Etsu A-049, 2016.
ПОДЕЛИТЬСЯ