Матричная таблетка: определение минимального содержания Kollidon® SR в таблетируемой смеси

Матричные рецептуры на основе Kollidon® SR хорошо известны своей способностью гарантировать надежное пролонгированное высвобождение [1]. Для регулирования высвобождения лекарственного средства, в зависимости от растворимости активного вещества и от требуемого профиля высвобождения, может быть необходимо добавить порообразователи [2].

Цель данной работы заключалась в определении максимального количества добавляемых к ПВАЦ вспомогательных веществ, по-прежнему ведущему к образованию матрицы, не распадающейся при тестировании растворения таблетки. Тестирование проводилось на трех материалах, относящихся к категориям «камнеподобных», набухающих и растворимых вспомогательных и активных веществ.

Материалы и методы

Материалы

Предметом исследования был Kollidon® SR, матрицеобразователь на основе ПВА, на 80% состоящий из поливинилацетата и на 20% из поливинилпирролидона К30 производства BASF.

В качестве наполнителей использовались кальция фосфат безводный двухосновный (DI CAFOS A60, CFB), микрокристаллическая целлюлоза [МКЦ] (Avicel® PH-102, FMC) и гранулированный лактозы моногидрат (Ludipress® LCE, BASF). Магния стеарат (Baerlocher) был добавлен в качестве лубриканта.

Метод

Kollidon® SR и один из наполнителей были использованы для получения двухкомпонентных смесей, с содержанием наполнителя в пределах от 20 до 80%. Перед прессованием было добавлено 0.5% магния стеарата.

Прессование проводилось на однопуансонном таблеточном прессе, оснащенном плоскоцилиндрическими пуансонами с диаметром 10 мм с фаской. Усилия прессования составляли 5, 10 и 20 кН.

Определение прочности таблеток на раздавливание проводилось с помощью автоматического тестера HT-TMB-CI-12 FS (Kraemer). Полученные результаты использовались для расчета прочности на растяжение согласно уравнению на рис.1.

Рис. 1. σ: прочность на растяжение [Н/мм²]; Fc: прочность на раздавливание [Н]; h: высота таблетки [мм]; d: диаметр [мм]
Для определения механической стабильности таблетки был использован тестер распадаемости (ZT74, Erweka), согласно указаниям ЕФ. Таблетки, не проявляющие признаки распадания после 120 минут тестирования, рассматривались как «нераспадающиеся».

Результаты и обсуждение

Kollidon® SR производится путем распылительной сушки, что приводит к получению частиц характерной сферической формы (рис.2), в то время как используемые наполнители отличались по форме и размерам частиц (рис. 3 – 5).

Рис. 2. РЭМ изображение Kollidon® SR
Рис. 3. РЭМ изображение Avicel® PH-102
Рис. 4. РЭМ изображение Ludipress® LCE
Рис. 5. РЭМ изображение DI CAFOS A60

Независимо от природы наполнителя, все рецептуры с содержанием Kollidon® SR, достаточным для получения нераспадающихся матричных таблеток, обладали высокой прочностью. В то же время наблюдалась очевидная зависимость между прочностью таблетки и усилием прессования (рис.6). При этом МКЦ, как правило, обеспечивала наиболее высокую прочность.

В течение первых дней после прессования прочность многих таблеток подвергается изменениям, известным как дополнительное отверждение (повышение прочности таблетки). Интересно заметить, что указанное явление не наблюдалось в изучаемых рецептурах. Последующие измерения после 8 дней хранения не показали значительных изменений в прочности таблеток относительно первоначальных значений.

Рис. 6. Влияние усилия прессования на прочность на растяжение, непосредственно после прессования и спустя 8 дней

Как в случае с прочностью, аналогичное поведение наблюдалось и в устойчивости таблеток к распаданию: чем выше усилие прессования, тем меньше склонность таблетки к распаданию. В связи с этим, более высокая механическая стабильность позволила повысить количество наполнителя, добавляемого в таблетируемую смесь.

Интересно отметить, что при усилии прессования в 5 или 10 кН данное явление не зависело от типа наполнителя. При 5 кН, для получения нераспадающейся матрицы в присутствии МКЦ (рис. 7), Ludipress® LCE (рис. 8) или кальция фосфата (рис. 9), было необходимо добавить по крайней мере 75% Kollidon® SR. С другой стороны, при достижении 10 кН количество матрицеобразователя можно было сократить до около 50%.

Рис. 7. Время распадания в зависимости от содержания МКЦ в рецептуре
Рис. 8. Время распадания в зависимости от содержания Ludipress® LCE в рецептуре
Рис. 9. Время распадания в зависимости от содержания кальция фосфата в рецептуре

Однако, при высоком усилии прессования в 20 кН, природа наполнителя влияла на характеристики таблетки. При использовании МКЦ в качестве наполнителя, для получения матричной таблетки требовалось 45% Kollidon® SR, и около 40% с Ludipress® LCE. Наилучший результат был получен с кальция фосфатом, требующим только 30% матрицеобразователя для получения нераспадающейся матричной таблетки.

Заключение

Тестер распадаемости проявил себя в качестве эффективного показателя прочности матричных таблеток. Как следствие, полученные результаты могли использоваться для определения количества Kollidon® SR, добавляемого к различным наполнителям, необходимого для получения нераспадающейся матричной рецептуры.

Независимо от тестируемого состава, прочность таблеток осталась практически неизменной через 8 дней после прессования.

Что касается механической стабильности матричных таблеток, при усилиях прессования в 5 или 10 кН не было обнаружено никакой зависимости от природы наполнителя.

Тип наполнителя повлиял на стабильность при 20 кН прессования в следующей последовательности: кальция фосфат, Ludipress® LCE и Avicel® PH-102. Однако, наиболее высокая концентрация наполнителя, позволяющая получить нераспадающуюся матричную таблетку, наблюдалась с DI-CAFOS A60.

Авторы материала:

Торстен Агнезе, Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен, Германия
Торстен Цех, Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен, Германия
Флориан Вильдшек, Отдел технической поддержки стран Европы, Pharma Solutions, BASF SE, Германия

Список литературы

[1]   Bühler, V.; Kollidon® Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry; 9th edition; 2008; BASF SE, Ludwigshafen, Germany
[2]   Agnese, T., Cech, T., Geiselhart, V.; Investigating the effect of various pore formers on the dissolution characteristics of a matrix tablet based on polyvinyl acetate; Innovation in Drug Delivery; October 3 – 6, 2010; Aix-en-Provence, France.

Ответственный автор: thorsten.cech@basf.com

ПОДЕЛИТЬСЯ