Подготовлено Руководство для решения вопроса перекрестной контаминации при производстве лекарств

На портале ЕЭК docs.eaeunion.org для публичного обсуждения размещен проект Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье с целью идентификации рисков при производстве различных лекарственных средств на одном участке.

В настоящее время в законодательстве государств-членов ЕАЭС не установлены национальные подходы к оценке достаточности уровня очистки производственных линий и используется механизм индивидуального нормирования этого уровня, приводящий к выполнению повторных фармацевтических инспекций производителей лекарственных препаратов. Предлагаемый проект решения Комиссии учитывает международный опыт нормирования, изложенный в руководствах серии «Q» Международной комиссии по гармонизации требований к регистрации лекарственных препаратов для человека и животных (ICH).

Проект Руководства подготовлен с целью создания научно обоснованных подходов и методической базы для анализа и оценки рисков при производстве лекарственных средств, в том числе высокоактивных, на одних и тех же производственных мощностях с учетом допустимых пределов воздействия на здоровье человека. Ключевой проблемой, на решение которой направлен проект решения, является обеспечение единых подходов к очистке производственных линий фармацевтических производителей от остатков лекарственных препаратов, производимых в рамках предшествующих производственных циклов для обеспечения безопасности пациентов, которые могут подвергнуться воздействию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов) этих лекарственных препаратов.

Как отмечается в Руководстве, потенциальная опасность перекрестной контаминации вызывает беспокойство при производстве лекарственных средств на общих производственных мощностях. В то же время, основанное на научном знании многоцелевое использование производственных мощностей является разумным, целесообразным и важным механизмом развития, который в ближайший перспективе будет оказывать значительное влияние на развитие фармацевтической отрасли. Лекарственные средства приносят пользу для предполагаемого пациента или релевантного вида животного, однако в качестве перекрестной контаминации они являются риском для пациента или релевантного вида животного. Следовательно, присутствие таких контаминантов необходимо контролировать в соответствии с риском, который они представляют. Риск определяется содержанием, которое можно признать безопасными для всех популяций. С этой целью для идентификации возникающих рисков следует использовать допустимые пределы воздействия на здоровье, являющиеся производными безопасного порогового значения. Определение такого порогового значения [например, допустимой ежедневной экспозиции (PDE) или порога токсикологической угрозы (TTC)] должно быть результатом структурированной научной оценки всех доступных фармакологических и токсикологических данных, включая доклинические и клинические данные.

Инструменты научного подхода к идентификации рисков при производстве лекарственных средств с использованием общих производственных мощностей основаны на использовании фармакологических и токсикологических данных – критериев оценки:

  • допустимая ежедневная экспозиция (PDE),
  • порог токсикологической угрозы (ТТС),
  • приемлемого суточного воздействия (ADE),
  • предельно допустимой концентрации на рабочем месте (OEL).

В Руководстве отмечается, что во время производства лекарственных препаратов к случайной перекрестной контаминации могут приводить неконтролируемый выброс пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов из активных фармацевтических субстанций, других исходных материалов, а также других видов продукции, обрабатываемых одновременно, а также из остаточных загрязнений на оборудовании и от одежды операторов. Вследствие предполагаемого риска было введено требование о производстве определенных классов лекарственных препаратов на специально отведенных или выделенных изолированных объектах, включая «определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксические вещества и определенные высокоактивные лекарственные препараты».

фармацевтической промышленности широко используются очистка, как мера, способствующая снижению рисков контаминации, и допустимые для переноса пределы (нормы) в исследованиях валидации очистки. Для установления этих норм используют разнообразные подходы, которые нередко не учитывают доступные фармакологические и токсикологические данные. Следовательно, требуется более научный индивидуализированный подход к идентификации рисков и поддержанию мер по снижению рисков для всех классов фармацевтических субстанций.

В главе IV вынесенного на обсуждение Руководства приводятся правила и процедуры определения пределов воздействия на здоровье:

  • Расчет допустимой ежедневной экспозиции (PDE), включая
  • Требования, предъявляемые к данным для выявления опасностей
  • Идентификация критических эффектов
  • Установление значения NOAEL
  • Использование поправочных коэффициентов
  • Выбор окончательного значения PDE
  • Использование клинических данных.

Напомним, что до этого предлагались альтернативные варианты определения уровня достаточности очистки производственных линий фармацевтических производителей от контаминантов с учетом допустимых пределов воздействия на здоровье человека, валидации этого уровня достаточности очитки и подходов к его оценке уполномоченными органами (экспертными организациями) в сфере обращения лекарственных средств и фармацевтическими инспекторатами. В частности, среди альтернатив предлагалось представление индивидуального обоснования уровня очистки по каждому отдельному производителю для лекарственного препарата. Среди недостатков этого варианта эксперты отмечали такие последствия, как

  1. неравные условия ведения хозяйственной деятельности, связанные с возможностью установления различной по глубине очистки производственных линий и, соответственно, различные затраты производителей;
  2. неоправданное повышение риска угрозы здоровью потребителей, связанное с отсутствием учета порядка смены лекарственных препаратов в рамках одной производственной площадки у каждого из фармацевтических производителей.