Фосфаты кальция — больше, чем просто наполнитель

Кальциевые соли используются в фармацевтической технологии на протяжении многих лет.  Они обладают определенными физико-химическими свойствами, что делает их идеальными вспомогательными веществами при производстве твердых лекарственных форм. Преимущественно соли кальция используются в качестве наполнителя при разработке лекарственных рецептур, однако, функциональные возможности фосфатов кальция выходят далеко за рамки использования его как просто наполнителя. Грамотное применение данного вспомогательного ингредиента позволяет достигать поставленные перед разработчиками цели.

Соли кальция – неорганические вещества минерального происхождения, в связи с чем они характеризуются высокой химической стабильностью. По той же самой причине, они совместимы с большинством известных активных фармацевтических субстанций, за исключением некоторых антибиотиков — индометацина и тетрациклина, которые с ионами кальция образуют трудно абсорбируемые комплексы. Трехосновный кальция фосфат (USP) несовместим с токоферилацетатом, который связывает большое количество гидроксильных групп на поверхности вещества.

Кальциевые соли ортофосфорной кислоты не взаимодействуют с водой, вследствие чего могут успешно использоваться в любых технологиях с применением воды в качестве полностью инертного уплотнителя. Из-за высокого содержания кальция и фосфора соли часто используются в качестве пищевых добавок. В особенности, широкое применение в данной отрасли находят гидроксиапатиты, благодаря соотношению кальция и фосфора, которое также характерно для костей человека.

Вспомогательные вещества на основе фосфатов кальция – идеальные наполнители для прямого прессования благодаря присущей им многофункциональности. Подходящие размер и форма частиц обеспечивают фосфатам кальция превосходную текучесть. Кроме того, с их помощью можно регулировать текучесть плохо сыпучих порошков, что позволяет относительно легко получать массу для таблетирования, не прибегая к дополнительному этапу грануляции. Высокая плотность солей кальция позволяет использовать большее количество вспомогательных веществ без увеличения размера лекарственной формы, а также, при необходимости, уменьшать размер конечного продукта без изменения количества вспомогательных веществ в составе.

Двухосновные фосфаты кальция представляют собой твердые неорганические соединения, которые при сжатии подвергаются преимущественно хрупкому разрушению. Данное свойство обеспечивает высокую текучесть материала, таким образом, таблетки получаются достаточно твердыми.  В дополнение к этому, таблетки, содержащие в своем составе фосфаты кальция, не подвержены расширению после выталкивания их из матрицы пресс-инструмента. Данное явление обычно наблюдается после декомпрессии упругих или пластично-упругих материалов. Другой важной особенностью фосфатов кальция является их низкая чувствительность к лубрикантам. Увеличение количества лубрикантов или длительное время перемешивания не оказывают существенного влияния на прессуемость порошковых смесей, содержащих в своем составе фосфаты кальция.

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлен широкий выбор различных сортов фосфатов кальция. Сорта, содержащие крупные частицы, используют в основном для прямого прессования, а сорта, состоящие из мелких частиц, подходят для процессов грануляции.  В данной статье представлены наиболее важные свойства различных сортов фосфатов кальция для прямого прессования:

  • Двухосновный кальция фосфат безводный DI-CAFOS® A150 и DI-CAFOS® A60;
  • Двухосновный кальция фосфат дигидрат DI-CAFOS® D160;
  • Трехосновный кальция фосфат TRI-CAFOS® 500

Перечисленные выше сорта производит немецкая компания «Chemische Fabrik Budenheim» (далее «Budenheim»), и они предназначены для метода прямого прессования. В статье также представлены свойства таблеток, полученных при помощи данных веществ. Таким образом, данная статья позволяет получить представление о том, каких целей можно достичь при использовании фосфатов кальция в разработке лекарственных рецептур.

За дополнительной информацией о фосфатах производства Chemische Fabrik Budenheim обращайтесь в ЗАО ФПК «ФармВИЛАР» по электронной почте: RND@pharmvilar.ru или по телефону: +7 (499) 372 13 23

Функциональные свойства фосфатов кальция

Частицы двухосновного фосфата кальция (DI-CAFOS® A150, DI-CAFOS® A60 и DI-CAFOS® D160) представляют собой агрегаты мелких частиц различной формы и размеров. На снимках под микроскопом можно увидеть практически сферическую форму частиц фосфата кальция (рис.1-3). В то же время поверхность частиц шероховатая, хорошо сформированная, что улучшает однородность смеси при перемешивании с другими ингредиентами.

Поверхность трехосновного фосфата кальция (TRI-CAFOS® 500) широкая, а ее структура напоминает губку (рис.4). Благодаря данной специфичной структуре, во время смешивания мелкие частицы других ингредиентов, включая АФИ, могут легко прилипать к более крупным частицам фосфата кальция, таким образом эффективность перемешивания повышается.

Фосфаты кальция характеризуются высокой объемной плотностью, что вкупе с подходящей формой частиц обеспечивает отличную сыпучесть. Кроме того, такой уровень плотности материала позволяет значительно уменьшить размер таблетки или капсулы без изменения их массы. Если же необходимо использовать большее количество вспомогательного вещества, например, с целью улучшения текучести и/или прессуемости смеси с трудным АФИ, этого также можно достичь благодаря высокой плотности фосфатов кальция без изменения размера лекарственной формы.

Очень важным аспектом является поведение фосфатов кальция в водной среде, поскольку это может повлиять на эффективность лекарственного препарата. Как правило, данные вещества не растворимы в водных средах при нейтральном или щелочном рН. Однако они растворимы в разбавленных кислотах, например, в 0,1М соляной кислоте. Это означает, что в кислой среде желудка они полностью растворяются, не препятствуя высвобождению препарата. Следовательно, исключены риски при растворении и всасывании препарата в ЖКТ. Также при контакте с водой или водными растворами фосфаты кальция не набухают и не образуют гидрогели. Они не распадаются сами по себе, однако, применение небольших количеств популярных дезинтегрантов (например, кроскармеллозы натрия или поперечно сшитого поливинилпирролидона) позволяет получать быстрораспадающиеся таблетки (рис.6).

Двухосновные фосфаты кальция не гигроскопичны и в условиях, обычно применяемых в лаборатории и при производстве, являются физически и химически стабильными. Прочность таблеток с данными веществами в составе не меняется при хранении в надлежащих условиях.

Известна тенденция безводных органических веществ к образованию гидратов при контакте даже с небольшим количеством водяного пара, присутствующего в воздухе. При использовании фосфатов кальция такого эффекта не наблюдается. Следует также отметить, что безводный двухосновный фосфат кальция (DI-CAFOS® A60 и DI-CAFOS® A150) не образует гидраты даже при перемешивании с водой в течение длительного времени.

Таблетируемость сортов кальция фосфата для прямого прессования

Двухосновные фосфаты кальция при сжатии подвергаются хрупкому разрушению. Благодаря такому механизму деформации удельная площадь поверхности частиц увеличивается и образуется большее количество потенциальных участков связывания. Улучшенная способность склеивания частиц позволяет производить таблетки с высокой прочностью даже при относительно низкой силе прессования. В отличие от двухосновного, трехосновный фосфат кальция (TRI-CAFOS® 500) претерпевает в основном пластические деформации при сжатии. Его высокая способность к связыванию обусловлена высокой удельной площадью поверхности и, следовательно, большим количеством участков связывания.

На рис.5-7 показано сравнение некоторых физических свойств таблеток, полученных с использованием четырех сортов фосфата кальция для прямого прессования, произведенных компанией «Budenheim» – прочность таблетки (сила разлома), пористость и размер, выраженный в виде объема таблетки. Таблетки содержали 99,5 % кальция фосфата и 0,5 % лубриканта (магния стеарат). Порошковые смеси прессовали в таблетки с использованием роторного таблеточного пресса «Fette», 102i («Fette Compacting», Шварценбек, Германия) при трех силах прессования: 10, 20 и 30 кН. Результаты на рис.5 показывают, что и безводный двухосновный фосфат кальция (DI-CAFOS® A150) и двухосновный фосфат кальция дигидрат (DI-CAFOS® D160) отлично таблетируются. Даже при относительно низком усилии прессования могут быть получены таблетки с высокой прочностью. Но следует отметить, что в случае DI-CAFOS® A150 сила прессования значительно влияет на прочность таблетки.

DI-CAFOS® A60 – вещество исключительно высокой плотности и низкой пористости. Эти свойства могут быть полезны при получении таблеток или капсул меньшего размера (рис.6). Лекарственные формы меньшего размера легче принимать, таким образом, пациенту проще соблюдать режим лечения. Это особенно актуально в педиатрической и гериатрической практике. Кроме того, DI-CAFOS® A60 может использоваться для создания лекарственных форм с высокой плотностью, превышающей плотность желудочного сока. Такая лекарственная форма оседает в нижней части антрального отдела желудка и влияет на время прохождения пищевого комка через желудок. Однако следует учитывать, что низкая удельная площадь поверхности DI-CAFOS® A60 требует более высоких усилий прессования для получения таблеток достаточной прочности.

TRI-CAFOS® 500 редко используется в качестве единственного наполнителя в составах для прямого прессования. Он успешно применяется в качестве дополнения к стандартным наполнителям. При использовании от 10 до 30 % TRI-CAFOS® 500 в рецептуре таблеток его большая удельная площадь поверхности способствует лучшему связыванию порошковых смесей. Таким образом, одновременно увеличивается прочность и пористость таблетки (рис.8-9). Помимо фосфатов кальция (DI-CAFOS® A150 и TRI-CAFOS® 500), таблетки в своем составе содержат 2 % кроскармеллозы натрия в качестве дезинтегранта и 0,5 % лубриканта (магния стеарата). Следует также отметить, что помимо увеличения прочности таблетки, добавление TRI-CAFOS® 500 может увеличить пористость таблетки и, как следствие, значительно сократить время дезинтеграции (рис.10).

Резюме

Многие свойства фосфатов кальция, такие как отличная сыпучесть или высокая прессуемость, делают их идеальными наполнителями для прямого прессования. Поскольку основным механизмом деформации при сжатии фосфатов кальция является хрупкое разрушение, данные вещества менее чувствительны к особенностям производственного оборудования, скорости таблетирования или лубрикантам. Такие преимущества могут быть полезны при масштабировании производства. Хотя данная статья посвящена функциональным особенностям фосфатов кальция при прямом прессовании, следует отметить, что сорта, содержащие в своем составе крупные частицы, также могут быть успешно применены в процессах влажной и сухой грануляции. Преимущество их использования – простота в обращении. Помимо высокой насыпной плотности они содержат мало мелких частиц. Таким образом, пылеобразование в процессах взвешивания и просеивания минимально. До недавнего времени вспомогательные вещества рассматривались исключительно как неактивные ингредиенты, используемые только в качестве порошков для наполнения и их дальнейшей переработки, но сейчас доподлинно известно, что они также могут оказывать влияние на эффективность и стабильность лекарственных препаратов.

Авторы статьи: Daniel Zakowiecki, Marek Lachmann и Tobias Heß
Перевод: Юлия Журавлева, ЗАО «ФПК ФармВИЛАР»

Список литературы

  1. Rowe CR, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook of Pharmaceutical Excipients (6th ed.). Pharmaceutical Press, London 2009.
  2. Khan MA, Reddy IK. Calcium phosphate in pharmaceutical product development. Calcium phosphates in biological and industrial systems (ed. Zahid Amjad). Kluwer Academic Publishers, Boston 1998, pp. 303–323.
  3. Marczynski Z. Tabletting technology of a dry extract from Solidago virgaurea L. with the use of silicified microcrystalline cellulose (Prosolv) and other selected auxiliary substances. Polim Med. 2009; 39 (4): 51–60.
  4. Zhang Y, Law Y, Chakrabarti S. Physical Properties and Compact Analysis of Commonly Used Direct Compression Binders. AAPS PharmSciTech. 2003; 4(4): 489–499.
  5. Kaushal AM, Vangala VR, Suryanarayanan R. Unusual effect of water vapor pressure on dehydration of dibasic calcium phosphate dihydrate. J Pharm Sci. 2011; 100 (4): 1456-1466.
  6. Bolhuis GK, Chowhan ZT. Materials for direct compaction. Pharmaceutical Powder Compaction Technology (ed. Alderborn G, Nyström C). Marcel Dekker Inc., New York 1996, pp. 419–478.
  7. Zebrowska W, Sawicki W. Excipients. The applied pharmacy (ed. Janicki S, Fiebig A, Sznitowska M). PZWL, Warsaw 2008, pp. 652 – 693.
  8. De Boer AH, Bolhuis GK, Lerk CF. Bonding characteristics by scanning electron microscopy of powders mixed with magnesium stearate. Powder Technol. 1978; 20 (1): 75-82.
  9. Bolhuis GK, Lerk CF, Zijlstra HT, De Boer AH. Film formation by magnesium stearate during mixing and its effect on tabletting. Pharm. Weekbl. 1975; 110: 317–325.
  10. Patel NK, Patel BR, Plakogiannis FM, Reier GE. An evaluation of tricalcium phosphate excipients particularly using instrumented rotary and single station tablet presses. Drug Dev. Ind. Pharm. 1987; 13: 2693-2718.
  11. Ahlneck C, Alderborn G. Moisture absorption and tableting II. The effect on tensile strength and air permeability of the relative humidity during storage of tablets of 3 crystalline materials. Int J Pharm 1989; 56: 143-150.
  12. Zakowiecki D, Emrich A, Lachmann M, Tiwari R, Hess T. Application of highly porous calcium phosphates in quickly disintegrating formulations. Poster presented at the 2nd European Conference on Pharmaceutics, 2017 April 3-4; Cracow, Poland.
  13. Zakowiecki D, Emrich A, Lachmann M, Hess T. The use of highly porous calcium phosphates in the development of a quickly disintegrating formulation: ibuprofen 250 mg / caffeine 50 mg tablets. Poster presented at the AAPS Annual Meeting and Exposition, 2017 November 12-15; San Diego, CA, US.
ПОДЕЛИТЬСЯ