Административные вопросы надлежащей производственной практики ЕАЭС

3456

Правовые аспекты Надлежащей производственной практики Союза

Правила Надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Правила GMP Союза) были созданы в развитие пункта 1 Статьи 9 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе от 23 декабря 2014 года (Соглашение) [1]. Сами Правила GMP Союза утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 3 ноября 2016 года № 77 [2]. Правила GMP Союза являются наднациональным документом прямого действия (то есть они превосходят по своей юридической силе национальные правовые акты, например Федеральные законы, и для своей имплементации в законодательство любого из государств Союза не требуют принятия каких-либо национальных актов, которые бы устанавливали порядок их вступления в силу). На всей территории Союза Правила GMP Союза начали действовать с 6 мая 2017 года (то есть через 10 дней по завершении всех процедур ратификации государствами-членами Союза Соглашения и протоколов о присоединении к Соглашению Республики Армения).

Означает ли такая ситуация, что с этого же дня прекратили действовать национальные Правила GMP государств-членов Союза? На такой вопрос следует дать отрицательный ответ. Дело в том, что в соответствии с уже упомянутым Соглашением (а именно пунктом 1 статьи 20) в государствах-членах Союза до 31 декабря 2025 года сохраняется обращение лекарственных препаратов, которые были зарегистрированы по национальным процедурам. Сохранение обращения означает и поддержание национального формата регистрационного досье на данную группу лекарственных препаратов, а следовательно – и национальных сертификатов GMP. Фактически для производителя это означает, что он вынужден поддерживать для своих площадок в период с 2017 по 2025 годы 2 системы GMP – национальную и союзную. А если мы заглянем еще глубже и представим, что данная производственная площадка выпускает лекарственные препараты для всех государств-членов Союза, то мы должны будем констатировать необходимость поддержания как минимум 4 национальных систем GMP – российской, белорусской, казахстанской и европейской (которую признают в качестве национальной Республика Армения и Республика Кыргызстан). Для производителя, конечно, такая ситуация в целом выглядела неприемлемо. Поэтому для ее оптимизации и снижения законодательного бремени (пусть и частично) как для производителя, так и для национальных GMP-инспекторатов, было принято 3 ноября 2016 года Решение Совета ЕЭК № 93 «О признании результатов инспектирования производства лекарственных средств» [3]. В своем роде этот небольшой документ (всего 1 страница) является уникальным: этот наднациональный акт устанавливает «правила игры» в отношении национальной регистрации лекарственных препаратов (то есть той части обращения лекарственных препаратов, которая не входит в сферу действия Соглашения). Тем не менее, нельзя недооценивать роль и прецедентную значимость этого документа. Он устанавливает признание всеми государствами-членами Союза в рамках национальной регистрации лекарственных препаратов национальных сертификатов GMP государств-членов Союза или документов их заменяющих, а также союзного сертификата GMP. Признание действует все время пока будет осуществляться национальная регистрация лекарственных препаратов – то есть до 31 декабря 2020 года и распространяется на лекарственные препараты национальных производителей. В этом решении можно заметить 2 изъяна: во-первых, им не охвачены зарубежные производители (однако, справедливости ради, стоит отметить, что вопросы национального признания иностранных сертификатов или документов об инспекции иностранных площадок национальными инспекторатами GMP государств-членов остаются сугубо их добровольным делом) и во-вторых, прекращение действия данного Решения с 1 января 2021 года, несмотря на то, что в период 2021-2025 годов даже с прекращением национальной регистрации сохранится обращение ранее зарегистрированных лекарственных препаратов, а значит и необходимость поддержания их регистрационных досье, о которой говорилось выше. В настоящее время «проблема 2021-2025 годов» находится в центре внимания Рабочей группы по регулированию обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, которая была создана при ЕЭК и возможно, этот вопрос будет урегулирован в ближайшем будущем.

В завершение данного раздела статьи хотелось бы, буквально в нескольких словах, остановиться на источнике текста Правил GMP Союза. Им явились отнюдь не какие-либо из национальных правил государств-членов Союза (как можно было бы подумать в первую очередь). Правила GMP Союза созданы на основе редакции Правил GMP Европейского союза, изложенных в томе 4 собрания законодательных актов об обращении лекарственных средств Европейского союза EudraLex [4]. При этом ЕЭК стремится сохранять актуальность текста Правил GMP Союза с европейским регулированием и, в настоящее время, проводятся работы по актуализации приложений 15 и 16 к Правилам GMP Союза.

Система нормативных актов, регулирующих производство лекарственных препаратов в Союзе

В настоящее время ЕЭК принят 21 нормативный акт, который регулирует вопросы производства и качества лекарственных препаратов на рынке Союза: 15 из них – посвящены непосредственно регулированию производства лекарственных препаратов и 6 – вопросам обеспечения качества. На рисунке 1 показано распределение этих нормативных актов по уровням их утверждения.

Рис.1. Распределение нормативных актов Союза в сфере регулирования производства и качества лекарственных препаратов по уровням их утверждения (правовой силе)

Следует понимать, что с правовой точки зрения – и Решения Совета ЕЭК и Решения Коллегии ЕЭК являются наднациональными актами равного уровня (то есть равной «правовой силы»), обязательного к исполнению характера и превосходят по силе национальные нормативные акты. Рекомендации Коллегии ЕЭК, как следует из названия, являются актами, исполнение которых носит добровольный характер. При этом, мы должны понимать, что скрывается за понятием «добровольности исполнения» рекомендаций. Производитель лекарственных препаратов действительно волен выбирать следовать ему предлагаемому в рекомендации алгоритму или выбрать свой собственный в данном вопросе производства лекарственных препаратов. Однако, выбор алгоритма регулирования, изложенный в рекомендации, не требует от него представления в досье каких-либо обоснований его соответствия требованиям Правил GMP Союза, тогда как, напротив, использование альтернативных алгоритмов для каждого из аспектов регулирования – потребует от производителя лекарственных средств представления пояснений и экспериментальных доказательств того, что избранный им путь контроля – является допустимым для сохранения соответствия стабильности качества выпускаемого им продукта.

Полный перечень принятых нормативных актов ЕЭК, регламентирующих сферу производства и контроля качества лекарственных препаратов приведен в таблице 1. Все эти акты находятся в свободном доступе на правовом портале Союза [5] и могут быть свободно скачаны с него как в формате *.pdf, так и в виде *.docx файла. При этом ЕЭК проводятся работы по переводу данных нормативных актов на государственные языки государствчленов Союза, а в 2017 году часть актов, благодаря помощи Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) и Союза профессиональных фармацевтических организаций (СПФО), была переведена на английский язык и также доступна в такой редакции для скачивания с правового портала Союза.

Таблица 1. Принятые нормативные акты Союза в сфере производства и контроля качества лекарственных препаратов

Примечания к таблице 1: для поиска каждого из нормативных актов на правовом портале Союза или в специализированных поисковых правовых системах следует использовать название уровня нормативного акта, его номер и дату принятия. Цветами в таблице обозначены: голубым – акты в сфере производства лекарственных препаратов, желтым – акты в сфере обеспечения качества лекарственных препаратов. Знаком «*» отмечены акты, которые применяются исключительно в отношении национальных фармацевтических производителей государств-членов Союза.

Помимо принятых актов Союза на странице Евразийской экономической комиссии, посвященной формированию общих рынков лекарственных средств и медицинских изделий [6], размещены технические нормативные акты (ГОСТы, СТБ, СТК и др.), которые могут приниматься во внимание производителями лекарственных препаратов и фармацевтическими инспекторатами в рамках организации и контроля производства лекарственных препаратов. В данном случае следует четко понимать, как и все акты в сфере технического регулирования – стандарты являются добровольными актами, их неисполнение не влечет за собой какого-либо взыскания, если только данный технический нормативный акт не упомянут в тексте нормативного правового акта (как это происходит, например, со стандартами в отношении чистых помещений, упомянутыми в приложении № 1 к Правилам GMP Союза).

Перечень стандартов, которые могут применяться при производстве лекарственных средств [7], и о котором говорилось выше, в настоящее время насчитывает 142 позиции, включающие 55 межгосударственных стандартов (разработанных в период с 1972 по 2016 годы) и 122 национальных стандарта (разработанных в период с 1998 по 2017 годы)1.

Переходные периоды в сфере производства лекарственных препаратов в рамках формирования регистрационных досье

При комплектовании регистрационного досье любого лекарственного препарата представление документов, подтверждающих его производство в условиях надлежащей производственной практики – является обязательным требованием, об этом говорит и пункт 28 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 78 и пункт 1 Статьи 9 Соглашения [1,8]. Позиционно – документы подтверждающие соответствие производства требованиям Правил GMP располагаются в составе модуля 1 регистрационного досье (раздел 1.6). В данном случае следует подробно рассмотреть: какие именно документы (сертификаты), подтверждающие соответствие требованиям GMP должен вложить заявитель в данный раздел досье, чтобы оно прошло валидацию и было принято уполномоченными органами государств-членов Союза к рассмотрению.

Требования к видам представляемых сертификатов установлены пунктами 29-30 Правил регистрации и подразделом 1.6 части I приложения № 1 к данным Правилам [8]. Заявитель должен на производственные площадки, осуществляющие выпуск готовой лекарственной формы и выпускающий контроль качества, приложить сертификат GMP Союза (до 31 декабря 2020 года вместо данного сертификата могут быть приложены для отечественных производственных площадок – национальные сертификаты государств-членов Союза; для зарубежных производственных площадок – документы подтверждающие инспектирование национальными фармацевтическими инспекторатами государств-членов Союза или национальные сертификаты GMP, выданные фармацевтическим инспекторатом страны расположения площадки, при условии готовности пройти внеплановое инспектирование в процессе регистрации). На все остальные площадки, участвующие в процессе производства лекарственного препарата должны быть представлены сертификаты, подтверждающие соответствие площадки требованиям Правил GMP независимо от юрисдикции выдавшего их органа.

Для наглядности разберем эти требования на конкретном примере. На регистрацию подается лекарственный препарат в виде таблеток, при этом:

  • площадка А – производит конечную форму фармацевтической субстанции (АФС);
  • площадка В – получает из АФС гранулят, который затем прессуется на
  • площадке С, выпускающей таблетки in bulk;
  • площадка D – осуществляет упаковку лекарственного препарата в блистеры по 10 штук и картонные коробки по 3 блистера;
  • площадка Е – выполняет выходной контроль качества лекарственного препарата.

Какие сертификаты (или заменяющие их документы) должен представить заявитель лекарственного препарата на регистрацию в составе модуля 1 регистрационного досье? Ответ на это дает таблица 2.

Таблица 2. Различные варианты формирования подраздела 1.6 модуля 1 регистрационного досье на лекарственный препарат

Примечания: GMP-ЕАЭС – сертификат GMP Евразийского экономического союза; GMP-ГЧ – национальный сертификат GMP государств-членов Союза или документ о проведении инспекции, его заменяющий; GMP – сертификат GMP, выданный любыми инспекторатами зарубежных стран, находящихся вне юрисдикции Союза. Знаком «X» – отмечено отсутствие сертификата GMP у площадки. Красным цветом показаны ключевые позиции, которые не позволяют осуществить допуск регистрационного досье к экспертизе; зеленым – ключевые позиции, которые допускают досье к регистрации, но требуют выполнения инспекции в процессе регистрации или в течение 3 лет после неё.

Анализ таблицы в совокупности с указанными выше критериями позволяет сформулировать, что:

  • отказами в рассмотрении досье в рамках регистрации до 31 декабря 2020 года являются:
  1. отсутствие GMP сертификата (независимо от страны его происхождения) хотя бы на одну из площадок, которая участвует в производственном цикле выпуска лекарственного препарата или
  2. отсутствие результатов аудита производителем лекарственного препарата площадки, которая выпускает активную фармацевтическую субстанцию (АФС);
  • после 1 января 2021 года основаниями для отказа являются – 1) отсутствие сертификатов GMP ЕАЭС на площадки, выпускающие готовую лекарственную форму или проводящие выпускающий контроль качества, либо отсутствие сертификатов GMP (независимо от страны их происхождения) на остальные площадки производственной цепочки, либо 2) отсутствие результатов аудита производителем лекарственного препарата площадки (площадок), выпускающих АФС.

Вопрос о достаточности результатов аудита производителем лекарственного препарата площадки, которая выпускает АФС – также содержит скрытый «подводный камень», на котором мы остановимся чуть ниже.

Особенности подачи заявлений на проведение фармацевтического инспектирования на соответствие производства требованиям Правил GMP Союза

Процедуры подачи заявлений для проведения фармацевтического инспектирования производственных площадок на соответствие требованиям GMP Союза регламентированы Правилами проведения фармацевтических инспекций [9], а само администрирование заявлений – Общими требованиями к системе качества фармацевтических инспекторатов государств – членов Евразийского экономического союза [10]. В рамках Союза, в настоящее время, не предполагается формирования какого-либо наднационального органа, наделенного полномочиями на осуществление фармацевтических инспекций. Все работы по инспектированию производственных площадок выполняются силами национальных инспекторатов государств членов Союза (см. таблицу 3), данные о которых также размещены на странице Евразийской экономической комиссии в разделе «Информация о функционировании общего рынка лекарственных средств» [6].

Таблица 3. Фармацевтические инспектораты государств-членов Союза и выполняемые ими функции

Примечания: следует обратить внимание, что 2 надлежащих практики Союза – GDP и GACP не предусматривают процедур инспектирования фармацевтическими инспекторатами, а GLP – предусматривает декларирование соответствия работ исследовательских лабораторий требованиям GLP и проведение их планового инспектирования исключительно в добровольном порядке (допуская при этом: 1) создание в государстве-члене Союза нескольких добровольных инспекционных систем подтверждения соответствия GLP (подобный принцип нашел отражение и в национальной регуляторике ряда государств-членов Союза: Российской Федерации, Республике Беларусь, Республике Кыргызстан); 2) возможность проведения внеплановых инспекций отдельных доклинических исследований при наличии замечаний к модулю 4 регистрационного досье).

Выбор заявителем фармацевтического инспектората (см. рисунок 2), который будет выполнять инспектирование его производственных площадок или взаимоувязанных с ними сторонних исследовательских организаций определен пунктом 5 Правил проведения фармацевтических инспекций, согласно которому действует территориальный принцип выбора инспектората: то есть инспекции производственных площадок, расположенных на территории каждого из государств-членов Союза осуществляет фармацевтический инспекторат этого государства-члена Союза, тогда как инспекции зарубежных фармацевтических площадок осуществляются любым из фармацевтических инспекторатов государствчленов Союза в которые обратится заявитель нерезидент.

Рисунок 2. Схема выбора фармацевтического инспектората государствчленов Союза заявителем при организации проведения инспектирования на соответствие требованиям Правил GMP Союза

Пояснения: НФП – национальный фармацевтический производитель государствчленов Союза, ЗФП – зарубежный фармацевтический производитель (по отношению к таможенной границе Евразийского экономического союза)

Следует помнить, что в рамках внеплановых инспекций на соответствие требованиям Правил GMP Союза (в случаях, указанных в таблице 2) в процессе выполнения процедур регистрации или приведения регистрационного досье в соответствие с Правом Союза согласно пунктам 31-32 Правил регистрации и экспертизы [8] заявитель будет проходить инспектирование фармацевтическим инспекторатом референтного государства, то есть государства выполняющего полную оценку регистрационного досье.

Виды инспекций в системе GMP Союза

Со второй половины 2018 года процесс регистрации лекарственных препаратов и приема заявлений на проведение фармацевтических инспекций производственных площадок для подтверждения соответствия требованиям Правил GMP Союза набирает обороты (см. таблицу 4). Сейчас инспектирование активно выполняет инспекторат Республики Беларусь (по состоянию на 23 июля 2019 года было принято 35 заявлений на проведение инспекций и выполнено 11 инспекций из которых 9 – завершились выдачей сертификата GMP Союза), недавно к нему присоединился «молодой» инспекторат Кыргызской Республики, которым принята 1 заявление на выполнение инспектирования. К большому сожалению, пока не проводятся работы по инспектированию на соответствие правилам Союза в остальных государствах-членах Союза. Где-то (как в Республике Армения и Республике Казахстан) это связано с отсутствием заявлений от производителей, а где-то (Российская Федерация) – не завершенными до настоящего времени работами по утверждению внутренних административных регламентов выполнения процедур инспектирования.

Таблица 4. Результаты работы общего рынка лекарственных средств по состоянию на 23 июля 2019 года

Примечания: числа в скобках в графе «завершено» показывают количество положительных результатов завершившихся работ; нули в данном случае обозначают, что все работы завершены либо вследствие отзыва заявлений на регистрацию, либо вследствие их отклонения уполномоченным органом (инспекторатом)

Выполняемые фармацевтическими инспекторатами государствчленов Союза оценки соответствия процессов производства на площадках требованиям Правил GMP Союза носят «сайт-ориентированный» характер. Иными словами, фармацевтическим инспекторатом оценивается степень соответствия работы площадки по выпуску определенного вида лекарственных форм (а не конкретного лекарственного препарата) Правилам GMP Союза. В этом заключается основное отличие таких инспекций от ранее принятых в национальной регуляторике некоторых из государствчленов Союза (например, Республики Казахстан и Российской Федерации). Однако, «продукт-специфичные инспекции» (как инспекции, анализирующие степень выполнения требований Правил GMP при производстве конкретного лекарственного препарата) также сохранятся, но уже будут носить характер внеплановых инспекций, выполняемых по замечаниям в рамках экспертизы регистрационных досье лекарственных препаратов. Все виды инспекций, проводимые в рамках GMP-инспектирования показаны на рисунке 3, а возможность их применения в отношении различных площадок в рамках цикла производства лекарственного препарата – на рисунке 4.

Рисунок 3. Виды GMP-инспекций в праве Союза

Очень важно отметить, что в рамках союзного регулирования обращения лекарственных средств произошло отделение планового первичного фармацевтического инспектирования от самого регистрационного процесса, которое ранее было характерным признаком ряда национальных регуляторных систем (например, Республики Беларусь, Республики Казахстан).

Рисунок 4. Критерии для проведения инспекций производственных площадок на соответствие требованиям Правил GMP Союза

1 – сайт-ориентированная инспекция производственной площадки, выпускающей биологическую АФС или стерильную АФС при отсутствии у данной площадки сертификата соответствия GMP Союза;
2 – продукт-ориентированная инспекция производственной площадки, выпускающей любую АФС при условии замечаний к процессу производства субстанции или результатам аудита площадки в составе модуля 3 регистрационного досье;
3 – продукт-ориентированная инспекция производственной площадки на соответствие требованиям приложения № 13 к Правилам GMP Союза при наличии замечаний к сведениям о качестве лекарственного препарата, использованного при клинических исследованиях в составе регистрационного досье;
4 – продукт-ориентированная инспекция производственной площадки при наличии замечаний к производству и контролю качества лекарственного препарата в составе модуля 3 регистрационного досье;
5 – сайт-ориентированная инспекция производственной площадки при отсутствии сертификата её соответствия требованиям Правил GMP Союза или необходимости продления действия сертификата

Следует обратить особое внимание на то, что в рамках системы GMP Союза инспекции производственных площадок, которые осуществляют выпуск АФС – не являются, в целом, обязательными: подтверждение соответствия производства требованиям GMP Союза возложено на производителя лекарственного препарата, который обязан представить в составе регистрационного досье результаты аудита производителей АФС (подраздел 3.2.S.2 модуля 3 регистрационного досье). Тем не менее, возможно 3 случая выполнения инспекций производителя АФС:

  1. добровольное плановое инспектирование площадки производства АФС по ее заявлению в целях представления сертификата GMP в последующем производителям лекарственных препаратов, которые будут покупать у площадки АФС;
  2. обязательное плановое инспектирование площадки, которая выпускает АФС биологического происхождения или стерильную АФС (независимо от природы данной АФС);
  3. обязательное внеплановое инспектирование площадки, которая выпускает АФС в случае замечаний в процессе экспертизы регистрационного досье к подразделу 3.2.S. модуля 3 регистрационного досье.

Завершая настоящий обзор административных особенностей подтверждения GMP фармацевтическими производителями в рамках Права Союза, хотелось бы отметить, что регуляторная практика не стоит на месте и в настоящее время, с учетом накапливающегося опыта, недавно созданная при Евразийской экономической комиссии Рабочая группа по вопросам фармацевтического инспектирования выполняет пересмотр и актуализацию Правил проведения фармацевтических инспекций, а Рабочая группа по вопросам регулирования обращения лекарственных средств – актуализацию положений Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 93 «О признании результатов инспектирования производства лекарственных средств».


Автор материала: Дмитрий Рождественский, начальник отдела координации работ в сфере обращения лекарственных средств и мед. изделий департамента технического регулирования и аккредитации ЕЭК

Материал был опубликован в журнале «Новости GMP» № 2(19)/лето 2019


Литература

  1. Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года // режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/0147061/itia_24122014 (дата доступа: 07.08.2019).
  2. Правила Надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77. // режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411921/cncd_21112016_77 (дата доступа: 07.08.2019).
  3. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 93 «О признании результатов инспектирования производства лекарственных средств» // режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411966/cncd_21112016_93 (дата доступа: 07.08.2019).
  4. EudraLex. Volume 4: Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines // режим доступа: https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en (дата доступа: 07.08.2019).
  5. Правовой портал Евразийского экономического союза // режим доступа: https://docs.eaeunion.org/ru-ru (дата доступа: 07.08.2019).
  6. Страница Евразийской экономической комиссии, посвященная формированию общего рынка лекарственных средств и медицинских изделий // режим доступа: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/LS1/Pages/orls.aspx (дата доступа: 07.08.2019).
  7. Приложение № 3 «Перечень стандартов, которые могут применяться при производстве лекарственных средств» к Протоколу пятьдесят четвертого заседания рабочей группы по формированию общих подходов к регулированию обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 22-23 августа 2018 г № 6/лек. // режим доступа: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/LS1/Documents/Перечень стандартов при производстве ЛС 31.08.2017.pdf (дата доступа: 07.08.2019).
  8. Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78. // режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411969/cncd_21112016_78 (дата доступа: 07.08.2019) // в редакции Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 14 июня 2018 г. № 55 // режим доступа https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01418269/cncd_20072018_55 (дата доступа: 07.08.2019).
  9. Правила проведения фармацевтических инспекций, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 83. // режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411936/cncd_21112016_83 (дата доступа: 07.08.2019).
  10. Общие требования к системе качества фармацевтических инспекторатов государств – членов Евразийского экономического союза, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 82. // режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411933/cncd_21112016_82 (дата доступа: 07.08.2019).

АФИ Ропивакаина гидрохлорид для производства стерильных лекарственных форм внесена в ГРЛС МЗ РФ